前情提要
年8月6日，NatureReviewsClinicalOncology杂志发表了题为”ManagementguidelinesforpaediatricpatientsreceivingchimericantigenreceptorTcelltherap”的CART细胞治疗患儿管理指南，中文全名译为《嵌合抗原受体T细胞（CART）治疗儿科管理指南》。
我院肿瘤中心兼肿瘤内科主任焦顺昌教授推荐此指南，认为在临床工作中有指导意义，并由我院肿瘤内科专家负责翻译及校对工作，在此订阅号进行全文多期连载，以期与各位同行共同交流、学习。
嵌合抗原受体T细胞（CART）治疗儿科管理指南淋巴细胞清除前
儿科患者常用淋巴细胞清除方案如（BOX3）所示。T细胞池受自身稳态调节；淋巴细胞缺少的环境由于对稳态因子的竞争性抑制减少，有利于过继性T细胞回输。实际上，“细胞因子沉积”的解除刺激了促进淋巴细胞增殖分化的细胞因子（例如IL7和IL15）的活性，可能增加肿瘤特异性T细胞的抗肿瘤效应。此外，也有假说认为清除淋巴细胞的同时也清除了CD4+CD25+调节性T细胞，削弱了其免疫抑制性作用，从而形成增强过继性T细胞疗效的关键机制。因此，淋巴细胞清除通过促进过继性CART细胞扩增，延长有效持续时间，增强其抗癌功效而使ORR增加。值得注意的是，大多数参加Tisagenlecleucel药物试验的患儿在CART细胞回输前均接受了淋巴细胞清除。我们建议所有患者在可能的情况都下进行淋巴清除术（淋巴细胞减少患者也应考虑遗漏淋巴细胞清除）。
通常在CART细胞回输前进行以环磷酰胺为基础的化疗达到淋巴细胞清除的目的，加用氟达拉滨可以促进CART细胞扩增，延长其存活时间，从而提高患者的无疾病存活时间。对患有出血性膀胱炎和/或对先前对环磷酰胺为基础的方案耐药的患者可以考虑替代性淋巴细胞清除方案（BOX3）（表1）。
为了顺利完成淋巴细胞清除和CART细胞回输，患者不能携带未控制的感染，因为回输前的炎症状态会增加副反应的发病率和死亡率。因此，应在淋巴清除方案开始当天进行定期评估，以确定没有任何新的并发症。该评估通常包括筛查活动性感染和/或新的器官毒性的体征和症状，以及排除妊娠（BOX1）。应对于所选治疗和药物的毒副反应做提前了解和预案。应根据所选择的淋巴清除方案来定制血液动力学，实验室监测及水化程度。
BOX3淋巴细胞减少的儿科患者化疗方案
环磷酰胺加氟达拉滨
?环磷酰胺mg/m2（单次给药）和氟达拉滨25mg/m2每日一次，连用3天
?环磷酰胺30-60mg/kg（单次给药）和氟达拉滨25mg/m2每日一次，连用3天
?环磷酰胺30-60mg/kg（单次给药）和氟达拉滨25mg/m2每日一次，连用5天
?环磷酰胺mg/m2每日一次，连用2天，氟达拉滨30mg/m2每日一次，连用4天
?环磷酰胺mg/m2每日一次，连用3天，氟达拉滨30mg/m2每日一次，连用3天
环磷酰胺加依托泊苷
?环磷酰胺mg/m2每日1次，连用2天，依托泊苷mg/m2每日1次，连用2天
?环磷酰胺2-4g/m2（单次给药）和依托泊苷mg/m2第3天给药
CVADA
?环磷酰胺mg/m2，每12小时1次，第1-3天；长春新碱1.5mg/m2（最大剂量2mg），第3天给药；阿霉素50mg/m2，第3天给药
CVADB
?甲氨喋呤1g/m2，第1天给药；阿糖胞苷1g/m2，每12小时1次，第2天和第3天给药
阿糖胞苷加依托泊苷
?阿糖胞苷mg/m2（单次给药）和依托泊苷mg/m2（单次给药）
环磷酰胺单药治疗
?2-4g/m2（单次给药）
?1g/m2（单次给药）
?mg/m2每12小时1次，连用3天
Clofarabine
?30mg/m2每日1次，连用5天
细胞回输
在回输CART细胞之前，应确保患者不存在感染未控制和/或其他禁忌症。这些禁忌症包括：活动性或潜伏性HBV感染、活动性HCV或HIV感染、急性重症或慢性移植物抗宿主病（GVHD）或妊娠。如果存在上述任一情况，应该延迟输注CART细胞以避免严重免疫激活或相关的并发症可能性。
在输注CART细胞时，应提前备好氧气、吸痰器及包括肾上腺素在内的抢救药物（表1）。应指导患者和/或其护理人员如何报告症状，例如呼吸急促，皮疹，寒战，胸痛和背痛。输注应该使用最大号的注射器进行，不带有滤器，通常也不用输液泵。对乙酰氨基酚和苯海拉明等预处理药物应该在CART细胞输注前30-60分钟内给予，以防止发生与冷冻剂（如二甲基亚砜）相关的输液反应。皮质类固醇不应作为常规预处理药物，因为这类药物具有淋巴细胞毒性，因此若在治疗早期（CART细胞体内扩增前）给药，则会影响疗效。在使用经FDA批准的CART细胞产品时，我们建议遵循FDA制定的包装说明；否则，应遵循特定的研究设计指导。输注后应密切监测生命体征和尿量。
细胞治疗产物的输注通常是安全的，然而也存在严重不良反应的风险。典型的不良反应包括恶心、呕吐、腹痛、寒战、发热，以及罕见的严重呼吸抑制、神经毒性和心律失常。对于过继细胞疗法输注反应的一般处理措施包括：减慢或停止输注、启动紧急预防措施以及反复确认产品细节。如果在没有医疗干预的情况下症状即能缓解，那么一般不会发生严重的输液相关不良事件。一旦发现输液反应征象，即应立即根据指南进行输血相关实验室检查，并调整为相应护理等级。若回输产物被污染，典型的如革兰氏阴性菌污染，则存在发生细菌输液反应的可能。因此对于发烧、严重低血压和其他预期外的的体征和症状，应及时给予适当的抗生素和支持治疗，这对于防止症状恶化，降低死亡风险非常重要。
住院和门诊治疗
对儿童患者CART细胞治疗毒性反应，尤其是CRS和/或CRES的早期识别需要通过密切监测生命体征（如心率，血压，体温和兴奋性（表1））相对于基线值的变化来实现。CART细胞治疗的疗效和毒性谱因不同输注产物和个体差异而各异。因此，CART细胞治疗在门诊还是住院进行，应综合考虑所用产物的毒性谱、患者的临床状态（包括TLS的风险）医院门诊的综合诊疗能力，综合诊疗措施对患者的可及性。出于病情急剧恶化的可能，对于在门诊进行CART细胞治疗的患者，如果出现发热和/或其他提示CRS和/或CRES的体征或症状时，应予便捷快速地办理入院（表1）。受过良好指导的，可靠的长期护理人员对于门诊接受CART细胞治疗的患者至关重要。要求对患者进行CART细胞输注及CRS-CRES监测的门诊具备相应的设施，足够长的门诊时间（由医院定义），迅速可及的急救护理，以及随时在位的急救人员来保障治疗的安全性。急救人员应训练有素，了解CART细胞毒性，能快速处理风险。对免疫功能低下的患者，要求门诊有独立设计的保护空间。此外，细胞治疗师、药房、实验室和输血科等配套设置均应齐备。
随着CART产品从临床试验转化为标准治疗，指南应考虑大多数患者是否需要在试验关键期住院治疗和/或门诊管理需要哪些基础设施。例如，在tisagenlecleucel用于CD19+复发和/或难治性B细胞ALL的儿童或青年患者中的国际II期ELIANA研究中，76%的患者住院接受了细胞输注。CRS发生在77％的患者中，发病的中位时间为3天（1-22天）。几乎一半的患者需要重症监护，中位住院时间为7天（1-34天）；重症监护治疗包括使用大剂量血管加压剂、给氧、机械通气和/或透析。40％的患者发生神经系统不良事件，大多数与CRS同时或在CRS缓解后短期内发生。在CART细胞输注后30天内发生了两例死亡（一例患者死于脑出血，另一例死于白血病进展）。因此按该产品使用经验，推荐输注后住院至少3-7天，特别是当它成为标准治疗被广泛使用时（表1）。同时，住院时间的长短和/或每日门诊评估的必要性可以根据CRS和CRES的风险、患者的病情以及患者在家可及的医疗支持而有所不同。是否会发生CRS和/或CRES的影响因素有：患者的个体特异性，用于制造CART细胞的免疫效应物的来源，特定的CART细胞产品和/或相关的淋巴细胞清除策略。
入院医嘱和交班内容应包括患者的基线心率、血压、情绪、认知及发育情况。除了对上述内容进行筛查（BOX1）外，从CART细胞输注当天开始（确定基线生理状态）至输注后数天（基于CRS和/或CRES高危期）或直到急性CRS缓解后，强烈推荐对患者进行连续心功能监测，尤其推荐遥控监测。窦性心动过速可能是CRS的早期征兆，识别该临床征兆需要高度的警惕性及对各年龄段儿童基线心率正常值的充分了解。为了对这些毒性反应进行及时的医疗干预，我们建议患者建立中心静脉通路或双腔/三腔PICC管。对于有癫痫病史或易患中枢神经系统假性进展的患者（如CNS疾病，绿色癌和/或软脑膜增强，或既往有癫痫发作史），需要考虑基线神经系统功能评估、脑电图（EEG）和/或颅脑和脊髓的基线MRI和/或预防性抗癫痫治疗。
我们建议所有患者在输注后的CRS高危期进行常规的体格检查和实验室监测，这些实验室监测包括全血细胞计数，全套生化指标，凝血测试，血清铁蛋白和C反应蛋白测定（按关键研究及相关产品补充信息规定）（表1）。定期监测TLS，若条件许可，推荐每日监测。推荐对瘤负荷重的患者进行TLS预防。此外，应适当对感染性疾病如病毒，细菌和/或真菌病原体进行预防。保证入量并监测急性液体超负荷（记录每日体重和液体出入量）。必要时应根据儿科患者指南（无常规皮质类固醇预处理）进行输血（辐照血液制品）。低纤维蛋白原血症和/或血小板减少症可加剧出血的风险，尤其是对接受抗凝治疗的患者（包括持续静脉血滤）。对于出血或低纤维蛋白原血症和/或血小板减少症，必要时可使用冷沉淀物或新鲜冰冻血浆以避免致命性出血。对于中性粒细胞减少性发热的患者，应考虑给予粒细胞刺激因子（G-CSF）。发热和/或中性粒细胞减少症及疑似败血症的患者需及时处理，必要时需要护理、门诊分诊人员和药房进行优先安排。我们建议在电子医疗系统中为CART细胞受试者建立醒目的标志。这些标志应触目可及，尤其是类固醇禁忌提示，以避免常规或意外的药物使用（如在血液制品或其他预处理过程中）。在CRS和/或CRES处理中，为确保正确快速的抗IL-6治疗的实施（如抗IL-6受体抗体tocilizumab），建议采用“按需”医嘱，在有资质的医务人员的批准下即时使用。
下期预告：
CRS监测、分级和管理
往期直通车：
1.论文连载预告
嵌合抗原受体T细胞（CART）治疗儿科管理指南
2.论文连载(1)
嵌合抗原受体T细胞（CART）治疗儿科管理指南
3.论文连载(2)
嵌合抗原受体T细胞（CART）治疗儿科管理指南
4.论文连载(3)
嵌合抗原受体T细胞（CART）治疗儿科管理指南
翻译：医院肿瘤内科
声明：本文翻译仅为学术交流，不用作任何商业用途，原文版权归原刊及原作者所有。
原文来源：
NatureReviewsClinicalOncology
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