发酵是指利用生物体（包括微生物、植物细胞等）的代谢功能，使有机物分解的生物化学反应过程。以适宜的培养基为营养，通过微生物的生长代谢和生命活动产生丰富的次生代谢产物。借鉴中医药组方思想，将单味中药、具有类似或协同作用的中药进行发酵，目的是产生新化合物、增强功效或者降低单一药物不良作用。中草药经发酵、生物转化后，其有效成分能被充分分离、提取；经生物转化更具有生物活性，在中药现代化过程中具有重要地位。
生力源--奥盛康微生态发酵中药专家
一、中药发酵的历史和现状
中药发酵的历史
发酵中药的应用在我国具有悠久的历史，是传统中药加工炮制的重要方法之一，发酵中药作为一种炮制、加工工艺，不但改变煎、煮、熬、炼、蒸、浸的传统工艺，而且使药效提高、药性发生改变。如中药淡豆豉为桑叶或麻黄等的发酵品，不同的培养基经同样的微生物处理后会产生药性的差异，利用该特性可生产不同适应症的中药，发酵淡豆豉时以桑叶、青蒿发酵者，药性偏于寒凉，多用于风热感冒或热病胸中烦闷之症；以麻黄、紫苏发酵者，药性偏于辛温,多用于风寒感冒头痛之症，以上中药的炮制过程是微生物发酵中药复合体系的建立过程。目前临床应用的发酵(制品)中药主要有神曲、半夏曲、淡豆豉、豆黄等，其工艺均为固体发酵。
中药发酵技术的研究现状
中药发酵研究开始于80年代,但仅是对真菌类自身发酵的研究,如灵芝菌丝体、冬虫夏草菌丝体、槐耳发酵等,大都是单一发酵。虽有报道加入中药,但也仅是将中药当做菌丝体发酵的菌质,同时研究发现,含有中药的菌质对原发酵物的功效有影响,只是未见深入研究。目前,已有学者呼吁中药发酵制药可按新药审批办法规定开发新药。同时也开展了另一项研究,即生物转化,我们认为它与中药发酵是密不可分的。90年代初,日本人小桥恭一发现中草药成分如番泻叶甙,可借助肠道细菌转化为致泻有效成分而起到治疗作用。又有报道,在中药有效成分与细菌的生物转化过程,许多甙类、黄酮类、黄酮醇、黄烷酮类、香豆素类等均经过肠道菌进行了化学修饰。有作者指出,在中药成分生物转化的研究过程中,对代谢物提纯、确定结构模式固然需要,但更应当推出微生物发酵。中药成分的生物转化是中药创制新药研究的重要方面。正在修订中的我国新药申报指导原则,已决定将生物转化列入创新(一类)药的研究。研究发现,六味地黄丸发酵液可显著抑制小鼠肝癌Ｈ22的生长,而等量的六味地黄丸煎剂则无明显抑瘤作用。六味地黄发酵液还可以对抗环磷酸酰胺所致白细胞减少,且升高报细胞的作用明显高于六味地黄煎剂。香港中医博士吴志勇成功发酵出黄芪液,经福建中医学院测定,发酵的黄芪所含的黄芪多糖是普通煎、煮、熬水提法的5.04～0.倍之间。据悉,卫生部药品检验所动物试验结果:发酵中药只需1/28的量,即可与一般煎、煮、熬的水提物一份的量发挥同等的药效。
二、发酵在中药研究中的应用
提高有效成分提取率
中草药中植物类药材占90％，药材有效成分多存在于胞浆中，植物细胞壁是由纤维素、半纤维素、果胶质、木质素等物质构成的致密结构。在中药有效成分提取过程中，当胞浆中的有效成分向提取介质扩散时，必须克服细胞壁及细胞间质的双重阻力，使有效成分浸出受阻。微生物可利用中药中的成分为营养进行分裂、生长、繁殖和代谢，在代谢过程中分泌蛋白酶、纤维素酶、半纤维素酶、果胶酶、淀粉酶等几十种胞外酶进入培养基，使细胞破裂，细胞间隙增加，减小细胞壁、细胞间质等传质屏障对有效成分从胞内向提取介质扩散的传质阻力。体外试验证明对盾叶薯蓣采用预发酵有效组分薯蓣皂苷元的产率明显提高。
提高有效成分的吸收和利用
传统中草药给药途径多采用口服，小分子活性物质易通过血脑屏障而与人体细胞蛋白结合,因而比大分子物质具有更高的活性。药物中的有效成分在进入肠道后与肠道菌群发生关联，某些成分经细菌的作用发生代谢转化后被吸收，体内环境中肠道菌群是完成中药有效成分代谢的重要因素之一。研究证明多种中药有效成分被肠道菌群代谢后发生转化，产生出具有较强药理活性的代谢产物。如大豆异黄酮主要以9种异黄酮糖苷和3种相应的配糖体组成，经肠道微生物作用，部分糖苷脱离释放出游离式的二羟基异黄酮(大豆苷元,daidzein)和三羟基异黄酮(染料木黄酮,genistein)，这两种异黄酮可以被机体有效吸收。中药经发酵处理更有利于有效成分的吸收和利用。
产生新化合物
在灵芝发酵过程中加入黄芪，结果发酵液中多糖的组分发生变化,有可能产生新的物质。用枯草芽孢杆菌Bacillussubtilis(Ehrenberg)Cohn对三七须根进行发酵，得到5个新化合物。微生物在分裂、生长、繁殖和代谢过程中可将中草药的成分分解转化，由于中药的某些物质可能对微生物的生长代谢及活性成分的产生有促进或抑制作用，微生物在中药的特殊环境中也有可能改变自身的代谢途径，在生长过程中产生丰富的初生或次生代谢产物，或以中药中的有效物质或一些非有效物质为前体，经酯化、氧化、葡萄糖基化、异构化、甲基化、去甲基化、乙酰化等多种生物转化形成新的化合物，发酵具有反应选择性强、反应条件温和、副产物少、不造成环境污染和后处理简单以及可以进行传统有机合成所不能或很难进行的化学反应等优点，具有一般化学反应无法比拟的优点。
减毒增效
微生物有可能将中药中的有毒物质进行分解,从而降低药物的毒副作用。喜树碱具有较强的抗肿瘤活性,同时又具有严重的胃肠毒性，如抑制骨髓功能和引起出血性膀胱炎等，制约了它在临床的进一步应用，10-羟基喜树碱是喜树碱的结构类似物，对多种癌症具有显著的疗效，且毒副作用很小，但它在喜树中的含量仅为十万分之二，提取分离费时采用无毒黄曲霉菌株T-将喜树碱转化为10-羟基喜树碱，转化率达50%以上。
大黄生用泻下作用峻烈，易引起腹痛、恶心等胃肠道反应。大黄泻下成分主要是结合性蒽醌衍生物，其中以二葸酮番泻苷的作用最强。在中医临床中，为了缓和大黄的泻下作用及对胃肠道的不良反应，常用不同的炮制方法，使结合性蒽醌分解或破坏，从而缓和泻下作用和其它副作用，研究用酵母菌发酵大黄，结果大黄总蒽醌含量略有降低，结合型蒽醌含量降低，分离型蒽醌含量增加，起到减毒增效的作用。
三、微生物对中药发酵的作用
微生物在生长过程中会产生各种各样的生物活性物质,并易于组织工业化生产。现代工业中许多生物产品都是通过微生物发酵生产的,如各式各样的酶、抗生素。酶是一切生物体进行生命活动的基础,它可以使复杂的化学反应在常温常压下迅速完成,如米曲霉在生长过程中产生中性蛋白酶、碱性蛋白酶、酸性蛋白酶、纤维素酶、半纤维素酶、果胶酶、单宁酶、酯化酶、酰胺酶、淀粉酶和糖化酶等,酵母在发酵时可产生蔗糖酶、淀粉酶、脂肪酶、酒化酶等,这些酶中既有胞内酶也有胞外酶;既有合成酶,也有分解酶。有些微生物在生长过程中可以分泌几十种胞外酶到培养基中去,微生物进行生命活动所产生的胞内酶更是有成百上千,这些丰富而强大的酶系是中药发生化学反应的物质基础,可以将药物的成分分解转化形成新的成分,这些新成分就是新的活性药物筛选的物质基础。这就是微生物可以用来发酵炮制中药的理论根据如酶法已成为中药炮制的一种方法,据马田田等报道,提取小檗碱之前,药材经纤维素酶进行酶解后,可以提高小檗碱的收率。另一方面,由于微生物也会形成丰富多样的次生代谢产物,它们有些本身就是功效良好的药物;或以中药中的有效成分为前体,经微生物的代谢可以形成新的化合物或微生物的次生代谢产物和中药中的成分发生反应形成新的化合物。微生物次生代谢产物可以和中药的有效成分发生复方协同作用。微生物在中药的特殊环境中也有可能会产生新的代谢反应,因为中药的物质可能对微生物的生长和代谢有促进或抑制作用,从而改变微生物的代谢途径,从而形成新的成分或改变各成分的相互比例。微生物的分解作用有可能将中药中的有毒物质进行分解,从而降低药物的毒副作用,如菜籽饼、棉籽饼经微生物发酵后可以脱去有毒物质,从而用来饲喂牲畜;也有可能经微生物的分解作用使原来不易消化吸收的物质变得易于吸收,如动物血经微生物发酵后,消化吸收率可以成倍地提高。由于微生物生长主要消耗的是动植物的蛋白质、糖等常规物质,有可能对有效成分有浓缩作用,如发酵法提取薯蓣皂苷就是通过发酵去除薯蓣中的淀粉。就微生态制剂而言,有益菌本身就是很好的药物,如双歧杆菌。微生物容易诱变,可以根据需要,运用现代生物技术对微生物进行改造,使之更适合中药发酵的需要。现代生物技术首先在微生物体中得到运用,也是基因工程等技术最成熟的领域。
四、微生物类群为中药发酵提供了充足的选择余地
据统计,目前已发现的能产生抗细菌、抗病毒产物的微生物仅真菌就达余种,抗肿瘤的真菌种。据全国中药资源普查统计,我国药用真菌有41科、属、种,占藻类、菌类、地衣类等同属低等药用植物种的63.8%,是低等药用植物中种数最多的一类。微生物的生物多样性为我们提供了丰富的可供选择菌株,不同的微生物具有不同的特性,可能在中药发酵中具有不同的效果。但不同的微生物有时会产生大体上类似的生理活性物质,如人们已从冬虫夏草中分离出多达几百种真菌,但它们所产生的冬虫夏草的效果都是类似的;不同的培养基经同样的微生物类群发酵处理后也会产生药性的差异,如发酵淡豆豉时,用桑叶、青蒿同制的,药性偏于寒凉,适用于外感风热或温病初起之证;用麻黄、紫苏等同制的,药性偏于辛温,适用于外感风寒之证。
五、中药发酵的发展方向
对某一具体发酵中药的研究来说,主要需做好以下工作:
1)加强功能微生物的菌种选育工作不再采用自然酵母菌类,而应进行广泛筛选。我们采用人体内存在的有益菌群为菌种,这些有益菌群自身在胃肠道中就有重要的生理活性作用;毒菌也是一类含有对人有强烈作用效果的菌类,极其少量的活性物质就可引起人的剧烈反应,若用这些菌类发酵有关中药,可能会收到意想不到的效果。如毒蝇鹅膏菌含有神经毒素,能引起人的精神幻觉,在欧美还有食毒蝇菌的嗜好。采用这类毒菌发酵相应的戒毒中药,有可能对开发戒毒类药物有所帮助。
2)中药发酵技术及装备研究菌群的生长和繁殖状况是关系中药发酵的关键;
3)发酵中药的组方及药理活性研究;
4)复合微生物发酵技术研究;
5)建立有效的筛选模型;
6)应用现代化学分析技术,建立快速灵敏的分析检测手段;
7)在研究发酵中药过程中如何贯彻中医理论的指导并吸收现代中医药的其他新成果。
六、展望
对中草药的成分进行生物转化，通过药理筛选模型来确定转化前后药效的变化，需要中药学、微生物学、分析化学、药理学等多学科参与。随着多学科的交叉发展，微生物发酵中药的研究必将取得一个长足的发展，微生物发酵中药也必将在中药现代化进程中表现出强大的生命力。有学者呼吁中药发酵制药可按新药审批办法规定开发新药，正在修订中的我国新药申报指导原则,已决定将生物转化列入创新(一类)药的研究。中药成分的生物转化将成为中药创制新药研究的重要方面。因此，应用现代生物技术大规模工业化提取中草药的有效生物活性成分，发展具有中国特色的生物技术医药工业具有广阔的前景。
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