年，环磷酰胺被美国FDA批准为抗癌药上市，广泛用于霍奇金病、淋巴瘤、白血病、乳腺癌、卵巢癌等多种肿瘤中。同样它在风湿领域治疗SLE上也有其不可替代的地位。
"杀人魔鬼"的诞生
环磷酰胺在体外无抗肿瘤的活性，进入体内经一系列代谢后，其中的氮芥是主要的抗肿瘤作用。
氮芥的历史追溯到第一次世界大战，当时德军使用的化学战，他们研究出一种散发类似高浓度大蒜或者芥菜味道的气体，有极高的致死率，据文献报道：在芥子气使用不到1年的时间，约有1.6万人中毒，人死亡。第一次世界大战后《日内瓦公约》禁止使用毒气及化学武器，但在第二次世界大战中美军竟然也使用了这种杀伤力极高的生化武器。其中，有一个军医在伤亡的伤员中发现一个明显的表现：伤员的白细胞水平严重下降，主要是淋巴细胞数的下降，随后其他种类的白细胞也开始下降，乃至消失。他想到：这种芥子味的气体，也许会对白细胞过度增生的恶性肿瘤有着潜在的治疗作用。
"救命天使"的出现
一个神奇的动物实验在耶鲁大学的ThomasDougherey教授指导下开始了，把一种剂量的氮芥（这个剂量预计在3周之内可能杀死这只小鼠）用于淋巴瘤的小鼠模型。但最后惊喜的发现小鼠不但没有死亡，淋巴瘤却完全消失了。年，耶鲁大学的医生们第一次把氮芥用到人类淋巴瘤的治疗，结果同样发生了戏剧性的变化，该患者体内增生的淋巴结很快消失了……随后多个医疗机构又开展了一系列的临床研究……年，氮芥成为第一个被FDA批准上市的抗肿瘤药。但是氮芥的毒性很高，且不能口服给药，因此需要一种更安全的替代品。
德国的NSTA公司的NorbertBrock博士领导的团队合成并筛选了超过个氮芥异构体，然后环磷酰胺脱颖而出。它作为氮芥的前体药，进入细胞后经过一系列代谢，氮芥成为主要的细胞毒物质，起到抗肿瘤的作用。年，环磷酰胺被美国FDA批准为抗癌药上市，且很快成为多种肿瘤的一线用药。
初试牛刀——环磷酰胺在风湿领域的应用
环磷酰胺在动物实验中被证实：可以抑制淋巴细胞和浆细胞，同时抑制免疫细胞的增殖，因此其不仅在肿瘤领域的应用广泛，在风湿领域可能也有其不可低估的价值。
年伦敦的Hill和Scott在《英国医学杂志》上报道了第一例环磷酰胺治疗SLE的个案报道：27岁牙买加女性，年2月24日诊断SLE，激素治疗，症状戏剧性消失，但减量复发，反复大剂量激素后出现严重不良反应：球菌性脑膜炎，脸部蜂窝织炎，胃溃疡，低色素性贫血，右手中指伸肌腱断裂……鉴于激素的上述不良反应，他们决定合用细胞毒药物减少激素的用量。环磷酰胺静脉输入共5.2g（每天mg），口服环磷酰胺每日mg共3个月，在这3个月的最后1周出现了出血性膀胱炎和轻微脱发，因不良反应的出现停止环磷酰胺。在开始使用环磷酰胺治疗的7个月后患者症状消退且停用激素或环磷酰胺。随后年新加坡的Seah等在《英国医学杂志》、年埃及开罗的Hadidi医生在《风湿病年鉴》均报道了环磷酰胺治疗SLE的文章，治疗有效，激素减量满意，未出现严重的不良反应。
优势与缺陷共存
环磷酰胺的作用机制决定了其无法避免的不良反应，尤其是性腺损伤，其发生率与环磷酰胺的累积剂量、用药时间和患者年龄相关，而SLE恰恰好发于育龄期女性。Boumpas和Austin发表在年《柳叶刀》杂志上的研究也发现：长期应用环磷酰胺会增加女性卵巢功能衰竭的发生风险。有资料显示：应用美国NIH方案治疗，有52%的女性患者会出现性腺损害，如卵巢功能衰竭、闭经等。女性患者一旦出现卵巢功能衰竭，生活质量会受到严重影响。
新的希望与尝试——霉酚酸酯与环磷酰胺何者优越？
0年，中国香港特别行政区的陈德茂教授在《新英格兰杂志》发表了一篇霉酚酸酯治疗LN的研究。该研究纳入42例弥漫增殖性LN患者，随访12个月。霉酚酸酯组21例患者中有81%完全缓解，14%部分缓解，而环磷酰胺组76%完全缓解，14%部分缓解。该研究结果显示霉酚酸酯联合激素诱导治疗LN与NIH方案的疗效与安全性相当。
随后，Aspreva公司联合世界多家研究中心，开展了覆盖白种人、黑种人、南美洲人、亚洲人的多国多中心的霉酚酸酯治疗LN的"Aspreva研究"。此研究为为期24周的随机、开放性诱导缓解的临床研究，纳入例LN的患者，病理分型（Ⅲ~Ⅴ型），该研究发表在9年的《美国肾脏病学杂志》。结果显示霉酚酸酯组治疗反应率56.2%，环磷酰胺组53.0%，霉酚酸酯治疗LN的疗效和安全性均未超越环磷酰胺，环磷酰胺在LN中地位依然不可动摇。
但不管怎样，从氮芥到环磷酰胺，经历了重重考验和反复验证，终于涅槃重生，完成了由"杀人魔鬼"到"救命天使"的美丽蜕变。
本文来源：选自《中华风湿病学杂志》,,22(1):38-40.
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