第八节重症肌无力
重症肌无力(myastheniagravis，MG)是一种神经-肌肉接头传递功能障碍的获得性自身免疫性疾病。主要由于神经-肌肉接头突触后膜上乙酰胆碱受体(acetylcholinereceptors，AChR)受损引起。临床主要表现为部分或全身骨骼肌无力和极易疲劳，活动后症状加重，经休息和胆碱酯酶抑制剂(cholinesteraseinhibitors，ChEI)治疗后症状减轻。发病率为8/10万~20/10万，患病率为50/10万，我国南方发病率较高。
本病可归属于中医学“痿证”“睑废”“视歧”等范畴。
一、西医病因病理
（一）病因及发病机制
重症肌无力是一种自身免疫性疾病，其病因尚不明确，可能与胸腺增生、胸腺瘤有关。
临床及动物实验证实重症肌无力是由自身乙酰胆碱受体(AChR)致敏的自身免疫性疾病，病变主要在神经-肌肉接头突触后膜。主要是血清中AChR的抗体增加所致，80％~90％的重症肌无力患者血清中可以测到AChR抗体。近年来研究表明细胞免疫也参与发病，如辅助性T淋巴细胞增加、白介素-2水平升高等。
几乎所有重症肌无力患者均伴有胸腺组织异常，约80％患者有胸腺肥大、淋巴滤泡增生。B细胞在增生的胸腺中产生AChR抗体；另一方面，周围淋巴器官和骨髓也可产生AChR的IgG抗体，进而诱导抗原抗体反应。
另外，重症肌无力的发生与遗传因素有一定关系。
（二）病理
1.胸腺80％的重症肌无力患者胸腺重量增加，淋巴滤泡增生，生发中心增多，10％~20％合并胸腺瘤。
2.神经-肌肉接头突触间隙加宽，突触后膜褶皱变浅并且数量减少，免疫电镜可见突触后膜崩解，其上AChR明显减少，并且可见IgG-C3-AChR结合的免疫复合物沉积等。
3.肌纤维肌纤维本身变化不明显，有时可见肌纤维凝固、坏死、肿胀。少数患者肌纤维和小血管周围可见淋巴细胞浸润，称为“淋巴溢”。慢性病变可见肌萎缩。二、中医病因病机
中医认为导致本病的原因十分复杂，如情志内伤、先天不足、外感湿热、饮食劳倦等均能损伤脏腑精气，导致肌肉筋脉失养，而发为本病。
1.湿热浸淫久处湿地，或涉水淋雨，感受外来湿邪，郁久化热，浸淫经脉，气血运行不畅，以致筋脉失于濡养而弛缓不用。
2.禀赋不足先天不足，肾阳亏虚，不能温煦脾阳，脾阳不振则水谷精微不能输布；或素体阴虚，肾精不足，肝血亏虚，筋脉失去濡养而痿软不用。
3.他病累及久病及肾，可致肾阴肾阳不足，肌肉筋脉失养；或劳倦太过，如久视伤血，久立伤筋，损及气血；或久病入络，气滞血瘀，而致肌肉筋脉痿软不用。
4.饮食毒物所伤素体脾胃虚弱，或饮食失节，劳倦思虑过度，或久病致虚，中气受损，脾胃受纳、运化、输布水谷精微的功能失常，气血津液生化之源不足，无以濡养五脏，以致筋骨肌肉失养；脾胃虚弱，不能运化水湿，聚湿生痰，痰湿内停，客于经脉，而致肌肉筋脉痿软不用。
本病病位在筋脉肌肉，但和五脏虚损有关。肝藏血主筋；脾主肌肉四肢，且为后天之本；肾为先天之本，藏精生髓；心主血脉；津生于胃，散布于肺。病机重点在肝肾二脏，多因脏腑虚损，气血阴阳不足，或因虚致实，痰浊、瘀血内生，痹阻经脉，肌肉筋脉失养而发为本病。故病性以虚为主，常夹湿热、瘀血等实邪。五脏病变，皆能发病，且可相互传变。如温热毒邪，伤阴耗气，肺热叶焦，津液失其宣布，五脏失于濡润而发病。脾胃虚弱，化源不足，气血亏虚，五脏失于荣养；或脾气受困，水湿不运，郁而化热，湿热上熏肺叶或下注于肾致肺肾受灼；或脾胃受损，运化失司，导致痰浊内生，阻滞经脉，发为本病。肝肾阴虚，虚火内炽，火灼肺金，又可加重肺热津伤。肾水亏虚，津液匮乏，津血同源，津亏血瘀，或跌仆瘀阻，均可导致脉络失畅，筋脉失养，致使病程缠绵难愈。
久病虚极，脾肾精气虚败，病情危笃。足少阴脉贯行舌根，足太阴脉上行夹咽，连舌本，散于舌下。脾肾精气虚损则舌体失去支持，脾气虚损，无力升清，肾气虚衰，宗气不足，可见舌体瘫软，吞咽、呼吸困难等凶险之候。
本病可见于任何年龄，小至数月，大至70~80岁。发病年龄有两个高峰:20~40岁发病者女性多于男性，约为3∶2；40~60岁发病者以男性多见，多合并胸腺瘤。少数患者有家族史。常见诱因有感染、手术、精神创伤、全身性疾病、过度疲劳、妊娠、分娩等，有时甚至可以诱发重症肌无力危象。
一、临床体征
1.受累骨骼肌病态疲劳肌肉连续收缩后发生严重无力甚至瘫痪，休息后症状减轻。肌无力于下午或傍晚因劳累后加重，晨起或休息后减轻，此种波动现象称之为“晨轻暮重”。
2.受累肌的分布和表现全身骨骼肌均可受累，多以脑神经支配的肌肉最先受累。肌无力常从一组肌群开始，范围逐步扩大。首发症状常为一侧或双侧眼外肌麻痹，如上睑下垂、斜视和复视，重者眼球运动明显受限，甚至眼球固定，但瞳孔括约肌不受累。面部肌肉和口咽肌受累时出现表情淡漠、苦笑面容；连续咀嚼无力、饮水呛咳、吞咽困难；说话带鼻音、发音障碍。累及胸锁乳突肌和斜方肌时则表现为颈软、抬头困难、转颈、耸肩无力。四肢肌肉受累以近端无力为重，表现为抬臂、梳头、上楼梯困难，腱反射通常不受影响，感觉正常。
3.重症肌无力危象指呼吸肌受累时出现咳嗽无力甚至呼吸困难，需用呼吸机辅助通气，是致死的主要原因。口咽肌无力和呼吸肌乏力者易发生危象，诱发因素包括呼吸道感染、手术(包括胸腺切除术)、精神紧张、全身疾病等。心肌偶可受累，可引起突然死亡。大约10％的重症肌无力出现危象。
4.胆碱酯酶抑制剂治疗有效这是重症肌无力一个重要的临床特征。
5.病程特点起病隐匿，整个病程有波动，缓解与复发交替。晚期患者休息后不能完全恢复。多数病例迁延数年至数十年，靠药物维持。少数病例可自然缓解。
二、临床分型
1.成年型(Osserman型)
Ⅰ型(眼肌型5％~20％)单纯眼外肌受累，出现上睑下垂和复视，预后较好，但对抗胆碱酯酶药物敏感性较差。
ⅡA型(轻度全身型30％)眼外肌受累开始，四肢肌肉受累轻，进展缓慢，无明显咽喉肌受累，对药物敏感。
ⅡB型(中度全身型25％)症状较ⅡA型重，常伴有吞咽困难、四肢无力，但呼吸肌受累不明显，药物敏感性欠佳。
Ⅲ型(急性重症型15％)呈急性起病伴有延髓性麻痹，症状危重，进展迅速，呼吸肌早期受累，药效差，易出现肌无力危象，死亡率高。
Ⅳ型(迟发重症型10％)以Ⅰ或Ⅱ型症状发病，持续2年以后症状加重转为此型，症状同Ⅲ型，预后不良。
V型(肌萎缩型)此型合并肌萎缩，较少见。
2.儿童型约占我国重症肌无力患者的10％，大多数病例仅限于眼外肌麻痹，双眼睑下垂可交替出现呈拉锯状。约1/4病例可自然缓解，仅少数病例累及全身骨骼肌。
(1)新生儿型约有10％的MG孕妇可将AChR抗体IgG经胎盘传给胎儿，患儿出生后即哭声低、吸吮无力、肌张力低、动作减少。经治疗多在1周至3个月缓解。
(2)先天性肌无力综合征出生后短期内出现持续的眼外肌麻痹，常有阳性家族史，但其母亲未患MG。
3.少年型多在10岁后发病，多为单纯眼外肌麻痹，部分伴吞咽困难及四肢无力。
1.血、尿、脑脊液检查正常常规肌电图检查基本正常。神经传导速度正常。
2.重复神经电刺激为常用的具有确诊价值的检查方法。应在停用新斯的明17小时后进行，否则可出现假阴性。方法为以低频(3~5Hz)和高频(10Hz以上)重复刺激尺神经、正中神经和副神经等运动神经。MG典型改变为动作电位波幅第5波比第1波在低频刺激时递减10％以上或高频刺激时递减30％以上。90％的重症肌无力患者低频刺激时为阳性，且与病情轻重相关。
3.单纤维肌电图通过特殊的单纤维针电极测量并判断同一运动单位内的肌纤维产生动作电位的时间是否延长来反映神经-肌肉接头处的功能，此病表现为间隔时间延长。
4.AChR抗体滴度的检测对重症肌无力的诊断具有特征性意义。85％以上全身型重症肌无力患者的血清中AChR抗体浓度明显升高，但眼肌型患者的AChR抗体升高可不明显，且抗体滴度的高低与临床症状的严重程度并不完全一致。
5.胸腺CT、MRI检查可发现胸腺增生和肥大。
6.其他检查5％的重症肌无力患者有甲状腺功能亢进，表现为T3、T4升高。部分患者抗核抗体和甲状腺抗体阳性。
一、诊断
根据典型病史，受累骨骼肌无力，晨轻暮重，休息后减轻，活动后加重等症状，一般不难诊断。对有疑问病例下述检查有助明确诊断:
1.疲劳试验指令受累骨骼肌持续收缩而导致疲劳现象。如令患者眼球上视或斜视，观察眼睑疲劳而下垂；患者连续讲话后声音降低，口齿不清；持续两臂平举耐力下降等试验可协助诊断。
2.抗胆碱酯酶药物试验①新斯的明(neostigmine)试验:新斯的明0.5~1mg肌注20分钟后，比较肌注前后肌力的改变，有明显进步者可确诊。对抗新斯的明的毒蕈碱样反应，可同时肌肉注射阿托品0.5mg。②依酚氯铵(tensilon)试验:依酚氯铵10mg，用注射用水稀释至1mL，若静脉注射2mg时症状无变化，可将剩余8mg全部注入，症状迅速缓解为阳性，约10分钟左右恢复原状。
3.肌电图或AChR抗体检查肌电图检查必须停止服用抗胆碱酯酶药物17小时以上，否则容易出现假阴性，低频(2~3Hz以下)重复神经电刺激时出现动作电位波幅递减超过15％以上则对本病有诊断价值。血清中乙酰胆碱受体抗体滴度升高，则对本病的诊断有特征性意义。
二、鉴别诊断
1.眼肌营养不良症易与单纯眼肌型重症肌无力相混淆，前者起病隐匿，病情无波动，逐渐出现眼外肌瘫痪和眼球活动固定。抗胆碱酯酶药物治疗无效可资鉴别。
2.延髓麻痹是延髓型重症肌无力所需鉴别的疾病，前者病情无波动，表现为持久性的肌无力症状，伴有颅神经受损的阳性体征，如舌肌萎缩、肌束颤动、强哭、强笑等，抗胆碱酯酶药物治疗无效。
3.Lambert-Eaton肌无力综合征发病以男性居多，多见于小细胞肺癌或其他恶性肿瘤，多侵犯四肢近端肌肉，而颅神经所支配的肌群却很少受累，血清乙酰胆碱受体抗体水平不增高，对抗胆碱酯酶药物的反应不如重症肌无力明显。用盐酸胍治疗可使症状缓解。
4.低血钾性周期性麻痹周期性发作的弛缓性瘫痪，每次起病突然，经数小时乃至数日后恢复，发作时血钾降低，心动过缓，心电图改变，补钾后症状很快缓解。
5.多发性肌炎四肢近端肌无力，多伴有肌肉压痛，无晨轻暮重波动现象，病情逐渐进展，血清肌酶明显升高。新斯的明实验阴性，抗胆碱酯酶药治疗无效。
6.肉毒杆菌中毒肉毒杆菌作用在突触前膜，阻碍神经-肌肉接头的传递功能，临床表现为对称性脑神经损害和骨骼肌瘫痪，患者有肉毒杆菌中毒的流行病学史，新斯的明试验或依酚氯铵试验阴性，与本病不同。
7.甲状腺功能亢进肌无力肌无力呈持续性，无明显波动，新斯的明试验或依酚氯铵试验阴性，抗胆碱酯酶药物治疗无效。
8.癔症性肌无力多见于青年女性，与情绪变化有关，病情变化无规律，易接受暗示，借助疲劳试验或抗胆碱酯酶药物可鉴别。
9.慢性进行性眼外肌麻痹是一种线粒体肌病，与本病很难鉴别，可做肌肉活检。
一、治疗思路
重症肌无力是一种自身免疫性疾病，病程长，易反复，属于难治性疾病。
治疗上，西医以尽快使肌无力症状得以缓解，防止病情进展为原则。中医方面，虚证以扶正补虚为主。脾气虚弱者，宜健脾益气；脾肾阳虚者，宜温补脾肾；气血不足者，宜补益气血；肝肾阴虚者，宜滋补肝肾；实证宜祛邪和络，湿热阻络者，宜清热化湿通络；虚实夹杂者，又当兼顾之。其中西医结合综合治疗有较大优势，对Ⅰ、Ⅱ型中医药治疗有一定疗效，且副作用少，可以中医药为主，病情较重或肌无力危象则以西药为主，辅以中药可提高危象抢救成功率，减轻激素治疗副作用，还能帮助撤减和调整机体免疫功能。
二、西医治疗
1.一般治疗避免各种诱因如疲劳、感染，忌用对神经-肌肉传导阻滞的药物。
2.抗胆碱酯酶药物此类药物能抑制胆碱酯酶活力，使ACh免于水解，可改善神经-肌肉接头间的传递，使肌力暂时好转，为有效的对症疗法，但不宜长期单独使用。常用溴吡斯的明，作用温和平稳，不良反应小，服药后2小时达高峰，作用时间6~8小时，蓄积作用小。一般起始剂量为60mg，每6~8小时1次，可根据临床表现调整剂量。药物副作用有流涎、出汗、腹痛、腹泻等毒蕈碱样反应，可以同时服用阿托品予以对抗。
3.病因治疗
(1)肾上腺皮质激素可抑制自身免疫反应，减少AChR抗体的生成及促使运动终板再生和修复，改善神经-肌肉接头的传递功能。适用于各种类型的MG。
1)冲击疗法:适用于住院危重病例、已用气管插管或呼吸机者。甲泼尼龙mg静脉滴注，1次/日，连用3~5日，随后地塞米松10~20mg静脉滴注，1次/日，连用7~10日。临床症状稳定改善后，停用地塞米松，改为泼尼松60~mg隔日顿服。当症状基本消失后，逐渐减量至5~15mg长期维持，至少1年以上。若病情波动，则需随时调整剂量。也可一开始就口服泼尼松每天60~80mg，两周后症状逐渐缓解，常于数月后疗效达高峰，然后逐渐减量。大剂量类固醇激素治疗初期可使病情加重，甚至出现危象，应予注意。
2)小剂量递增法:从小剂量开始，隔日每晨顿服泼尼松20mg，每周递增10mg，直至隔日每晨顿服60~80mg，待症状稳定改善4~5日后，逐渐减量至隔日5~15mg维持数年。此法可避免用药初期病情加重。
长期应用激素者应注意激素的不良反应，如胃溃疡出血、血糖升高、库欣综合征、股骨头坏死、骨质疏松等。
(2)免疫抑制剂适用于对肾上腺糖皮质激素疗效不佳或不能耐受，或因有高血压、糖尿病、消化性溃疡而不能用肾上腺糖皮质激素者。应注意药物不良反应，如周围血白细胞、血小板减少，脱发，胃肠道反应，出血性膀胱炎，肝、肾功能受损等。环磷酰胺:成人口服每次50mg，2~3日/次，或mg，每周2~3次静脉注射。儿童口服3~5mg/(kg·d)；硫唑嘌呤:口服每次25~mg，2次/日，用于类固醇激素治疗不佳者；环孢素A:口服6mg/(kg·d)，疗程12个月。不良反应有肾小球局部缺血坏死、恶心、心悸等。应严密观察血象及肝、肾功能，如出现骨髓抑制或肝、肾功能异常则立即停药。
(3)大剂量静脉注射免疫球蛋白0.4g/(kg·d)，静脉滴注，连续5日，用于各种类型危象，副作用较轻。
(4)血浆置换在肌无力危象发生时，可进行血浆置换，以清除患者血浆中的乙酰胆碱受体抗体，迅速缓解症状。每次交换量为0mL左右，每周1~3次，连用3~8次。起效快，但疗效持续时间短，仅维持1周~2个月，随抗体水平增高而症状复发且不良反应大，仅适用于危象和难治性重症肌无力。
(5)胸腺切除适用于合并胸腺瘤的重症肌无力患者，摘除胸腺后症状在近期可能加重，远期疗效较好，但症状严重者不宜手术。若术后病情明显恶化，则考虑辅以血浆置换、肾上腺皮质激素甚至呼吸机支持治疗。
(6)禁用和慎用药物氨基糖苷类抗生素、新霉素、多黏霉素等可加重神经-肌肉接头传递障碍；奎宁、奎尼丁等药物可以降低肌膜兴奋性；吗啡、安定、苯巴比妥、苯妥英钠、普萘洛尔等药物应禁用或慎用。
4.危象处理危象指MG患者在某种因素作用下突然发生严重呼吸困难，甚至危及生命。须紧急抢救。危象分三种类型:
(1)肌无力危象为最常见的危象，疾病本身发展所致，多由于抗胆碱酯酶药量不足。如注射依酚氯铵或新斯的明后症状减轻则可诊断。
(2)胆碱能危象非常少见，由于抗胆碱酯酶药物过量引起，患者肌无力加重，并且出现明显胆碱酯酶抑制剂的不良反应如肌束颤动及毒蕈碱样反应。可静脉注射依酚氯铵2mg，如症状加重则应立即停用抗胆碱酯酶药物，待药物排除后可重新调整剂量。
(3)反拗危象由于对抗胆碱酯酶药物不敏感而出现严重的呼吸困难，依酚氯铵试验无反应，此时应停止抗胆碱酯酶药，对气管插管或切开的患者可采用大剂量类固醇激素治疗，待运动终板功能恢复后再重新调整抗胆碱酯酶药物剂量。三、中医治疗
（一）辨证论治
1.脾气虚弱证
症状:疲倦无力，眼睑下垂，面色萎黄，语声低微，食少纳呆，腹胀喜按，大便溏稀，舌质淡，舌体胖嫩，舌苔薄白，脉细弱。
治法:健脾益气。
方药:补中益气汤加减。若脾虚生湿，加薏苡仁、砂仁；若食少纳呆，运化失健者，加麦芽、谷芽；若卫表不固多汗者，加防风、糯稻根。
2.脾肾阳虚证
症状:四肢倦怠乏力，抬头困难，或自幼双眼下垂，无力抬举，视物时仰首举额张口，或以手提睑，形寒肢冷，面色白，颜面虚浮，腰膝酸软，少腹冷痛，下利清谷，小便清长，舌淡胖，边有齿痕，脉沉迟少力。
治法:温补脾肾。
方药:右归饮加减。若脾肾阴虚，见头晕眼花，耳鸣者，加龟板、鳖甲、何首乌；若形寒肢冷，阳虚明显者，加鹿角霜、淫羊藿、巴戟天。
3.气血不足证
症状:凝视斜视，睁眼不能，肌肉瘦削，面色少华，爪甲不荣，头晕，神疲乏力，气短懒言，舌质淡，舌体瘦小，舌苔薄白或少苔，脉细弱。
治法:补益气血。
方药:归脾汤加减。
4.肝肾阴虚证
症状:倦怠乏力，眼睑下垂，复视，口干，纳呆，腰膝酸软，眩晕耳鸣，失眠健忘，大便干结，舌质偏红，舌苔花剥或少苔，脉细弱或细数。
治法:滋养肝肾。
方药:一贯煎加减。兼阳亢者，加石决明、钩藤；有虚热或汗多者，加丹皮、知母。
5.气虚血瘀证
症状:肢体痿废不用，麻木不仁，局部刺痛，有瘀斑，神疲乏力，舌质紫暗，脉虚而涩。
治法:补气活血。
方药:补阳还五汤加减。气虚明显者，加党参、白术；兼阴亏者，加麦冬、枸杞子。
6.湿热浸淫证
症状:四肢痿软，酸胀，或眼睑下垂，身体困重，胸脘痞闷，舌质红苔黄腻，脉滑数。
治法:清热化湿通络。
方药:加味二妙散加减。热重者，加滑石、黄芩；湿重者，加厚朴、茯苓。
（二）常用中药制剂
1.补中益气丸功效:补中益气，升阳举陷。适用于脾胃气虚证。用法:口服，每次6g，每日2次。
2.参苓白术散功效:益气健脾，渗湿止泻。适用于脾胃气虚证。用法:口服，每次6g，每日2次。
3.杞菊地黄丸功效:滋肾养肝。适用于肝肾阴虚证。用法:口服，每次6g，每日2次。
4.人参养荣丸功效:温补气血。适用于气血两虚证。用法:口服，每次1丸，每日2次。
（三）其他治疗
治法:祛邪通络，濡养筋肉。以手、足阳明经穴和夹脊穴为主。
主穴:上肢:肩髃曲池手三里合谷外关颈、胸夹脊
下肢:髀关伏兔阳陵泉足三里三阴交腰夹脊
配穴:湿热浸淫，配阴陵泉、大椎；脾胃虚弱，配脾俞、胃俞、中脘；肝肾阴虚，配肝俞、肾俞、太冲、太溪。上肢肌肉萎缩，在手阳明经上多针排刺；下肢肌肉萎缩，在足阳明经上多针排刺。
操作:夹脊穴向脊柱方向斜刺。肢体穴位可加用灸法，亦可用电针。大椎、尺泽可用三棱针点刺出血。
少数病例于发病后2~3年内可自然缓解，多数病例需靠药物维持。一般而言，眼肌型预后较好，有些病人可长期保存劳动力和生活能力，有时长期局限于某些肌群，部分眼肌型可在2年内发展为全身型重症肌无力。危象是重症肌无力患者最危急的状态，病死率曾为15.4％~50％，随治疗进展病死率已明显下降。
本病为自身免疫性疾病，主要是对肌无力危象的预防。养成良好的起居、饮食、生活习惯，避免感受外邪，加强锻炼，增强体质；禁用或慎用诱发或加重该病的药物，严格按医嘱服药；保持心情舒畅，避免精神刺激；注意休息，防止疲劳；避免引起危象的各种诱因，如防止感冒、避免怀孕等。应给予营养丰富易消化的饮食以增进体质；吞咽困难，咀嚼无力者，给予流质或半流质食物。加强口腔护理，重症肌无力患者由于咀嚼、吞咽困难，伸舌不能，咽反射消失，口腔内常留有食物残渣，加之口腔分泌物过多，易引起口腔感染，必须保持口腔清洁。
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