近日，《Pharmacotherapy》上发表了一篇题为《AGuidetoTherapeuticDrugMonitoringofβ-lactamAntibiotics》的综述，这篇综述非常值得一读，很好的总结了我们在β-内酰胺类药物的治疗药物监测领域面临的现实问题。面对β-内酰胺类药物，TDM学界曾经出现过一种声音：很安全无需监测。但是我们仍然需要“不忘初心”，不禁问问自己：TDM的初心是什么？
传统意义上，我们对于TDM习以为常的误区是TDM的出现只是因为被监测药物具有较窄的治疗指数，我们为了避免毒性反应的发生而需要监测。这种观点本身并没有错误，但是当我们回到年青霉素的体内药物浓度测定方法（Science,,():-.）那篇抗菌药物TDM的鼻祖文献，会发现我们并不是想知道抗菌药物的毒性阈值，而是想知道血里有多少的药物才能够起效。毫无疑问，初心告诉我们量效关系才是我们TDM的初心，而非Dose-Toxicity关系（笔者注：这里并非否认毒性监测的重要性）。图1引自ClinPharmacokinet.Feb;28(2):-60.为什么长期以来我们对于TDM会有如此片面的认知？笔者认为应当归咎于PK/PD模型研究的滞后性，直至上世纪六十年代世界上首次提出了PK/PD模型才将TDM获得的数据与药效学结合起来（JPharmSci.53:–()；ClinPharmTherapeut.7:–()；JPharmSci.54:()；Nature:–()；JTheoretBiol.20:–()）。但是，抗菌药物的药效并不能由简单的体外细菌学效果阐述详尽，从简单微观药效参数（MIC、MBC、MPC等）到宏观临床药效结局（病死率等）我们仍然有很长的路要走。因此，β-内酰胺类药物尽管安全性很高，我们仍应使用TDM对其药效学进行监测，希望%fT4×MIC以实现最佳的临床疗效。但为什么β-内酰胺类药物的TDM止步不前呢，原因众多，笔者总结如下：1.β-内酰胺类药物监测的方法质控问题：目前β-内酰胺类药物TDM的方法学众多，HPLC、LC-MS/MS、免疫法、微生物法均有所报道，早期由于高效液相设备昂贵，年代久远的文献均以微生物法检测为主，但微生物法已经不再适合当下的临床检验。重症患者用药复杂，可能会联合使用多种抗菌药物且更换药物频繁，药物洗脱不彻底均会导致微生物法检验时的失控。随着高效液相方法的普及β-内酰胺类药物TDM方法以此为主，但目前的主要问题是缺乏质控，由于β-内酰胺类药物体外稳定性差，质控品发放过程的冷链环境要求严格，且国内开展实验室不多，国家临检中心也没有对β-内酰胺类药物开展室间质控，多数实验室以室内质控为主，尽管如此失控情况仍有发生，这对于临床基于TDM结果来调整治疗方案来说是不合适的。此外，国内β-内酰胺类药物监测能够开展的实验室不多（中国现代应用药学,,38(2):-.），多数实验室监测项目集中在免疫抑制剂、地高辛、抗癫痫药物上。图2引自中国现代应用药学,,38(2):-.2.β-内酰胺类药物监测的时限性问题：β-内酰胺类药物由于体外稳定性差，例如亚胺培南、头孢吡肟、头孢他啶在血浆中均极不稳定，非常容易降解（中国现代应用药学.3,30(12):-.；医院药学杂志,,40(20):0-5.），因此对于该类药物的TDM时限性要求非常高，如果没有完善的流程以保证取样后的及时送检，β-内酰胺类药物的TDM结果可信度也会降低。图3引自中国现代应用药学.3,30(12):-.图4引自医院药学杂志,,40(20):0-5.3.β-内酰胺类药物监测后的结果解读：β-内酰胺类药物的药效学评价参数以%fTMIC、fT4×MIC和fAUC/MIC为主，我们TDM方法测得单点或多点血药浓度后需要药动学参数计算。然后根据患者感染病原菌的MIC值进行拟合计算。目前MIC值的测定尚存在一些问题，如仅报告折点范围并非真实MIC值、E-Test和微量肉汤稀释法的方法学选择等。我们若要对β-内酰胺类药物监测后的结果进行详细的解读，MIC是必不可少的重要参数，这是有待于解决的问题。图5引自Dr.LesleyMcGee,CDC4.β-内酰胺类药物监测缺乏指南/共识：6年IDSA/SHEA制定的《ImplementinganAntibioticStewardshipProgram:GuidelinesbytheInfectiousDiseasesSocietyofAmericaandtheSocietyforHealthcareEpidemiologyofAmerica》（ClinInfectDis.6May15;62(10):-.）指南中提出了应当进行药动学监测和基于TDM的剂量调整，并应该进行培训，能力评估以及将其纳入常规药学服务中去。但是，这些建议是针对氨基糖苷类和万古霉素提出的，并没有指出β-内酰胺类药物的治疗药物监测必要性。迄今为止，仅有法国药理学和治疗学学会(SFPT)/法国麻醉和重症医学学会(SFAR)制定了《Optimizationofthetreatmentwithbeta-lactamantibioticsincriticallyillpatients-guidelinesfromtheFrenchSocietyofPharmacologyandTherapeutics》（CritCare.9Mar29;23(1):.）的临床指南，该指南也仅仅对于ICU中的重症感染患者提出了β-内酰胺类药物监测的要求，对于在其他场所治疗的普通患者并未给出意见。
5.β-内酰胺类游离药物监测的问题：ICU患者常常伴有镇静镇痛药物的持续给药，许多此类药物均为高蛋白结合率药物，该类药物将会与β-内酰胺类药物竞争性结合白蛋白或导致白蛋白构象的改变，从而影响抗菌药物的蛋白结合率（AntimicrobAgentsChemother.1;55:–74.）。目前TDM实验室对于游离药物浓度的测定较少，一般检测均为全血药浓度，有条件的单位可以尝试使用平衡透析法或超滤离心法测定药物的游离浓度。
尽管β-内酰胺类药物监测的路上困难重重，我们仍然需要不断前行。我们不应局限于万古霉素、伏立康唑这些药物的TDM，应该把抗菌药物TDM项目拓展到β-内酰胺类药物中来。
仁怡药学整理发布
浙医二院长兴院区药学部
推荐文章
热点文章
