华山感染
百浪多息
抗生素
磺胺
前世
第2弹
今生
在第1弹的内容中，我们了解了世界上第一个抗生素——百浪多息的诞生始末，也就是磺胺类药物的前身。今天就让我们继续乘坐时光列车，从磺胺的“前世”进入“今生”，看一下磺胺类药物在21世纪的应用和现状。
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磺胺的前世回顾
年第一个抗菌药物——百浪多息诞生，在成功拯救了其发现者之一多马克的女儿的生命后，百浪多息立刻声名大噪，也让生产百浪多息的德国制药业再度扬眉吐气。然后，“大红”之后必有“大黑”，这首当其冲的第一刀就来自法国巴斯德人。时任巴斯德研究所的药物化学部主管欧内斯特?富尔诺在经过异常忙碌的工作后，终于证明德国人发现的百浪多息的药效并非来自他们所宣称的偶氮染料，而是来自不能再普通的磺胺。自此，百浪多息的染料神话被粉碎，磺胺站上了历史的舞台。
第一个抗生素的诞生——百浪多息
在年治好了当时的美国总统罗斯福之子的链球菌感染后，磺胺成功攻略美国市场，一股“磺胺热”席卷了美国上下，但和它的前身百浪多息的命运一样，在风头浪劲之时，丑闻的阴影再次不期而至。年夏天，美国阿拉巴马州塔尔萨相继有患者出现腹痛，严重者出现无尿最终导致死亡，一名叫詹姆斯?斯蒂文森的医生发现了这个现象，经过仔细的调查后他发现，这些患者都服用了麦森吉尔公司生产的磺胺。最终经过化验和分析，发现罪魁祸首应该是用于溶解磺胺的工业溶剂二甘醇，而非磺胺本身，但依然导致美国的磺胺热迅速降温。当然这次的事件加强了美国人对于药物安全的重视，次年，随着新的《食品、药品和化妆品法案》的发布，FDA一举摆脱了既往的空头部门的形象，终于手握实权。当然这是后话，在本文中就不一一详述了。
作为世界上第一大类的抗生素，磺胺虽然从制造初期开始就一路磕磕绊绊，没少走弯路，还时不时出现一些“负面新闻”，但在抗生素百花齐放的今天，身为老牌药物，磺胺并没有被不断涌现的后浪拍死在沙滩上，它依然可以活跃在抗感染领域，对某些病原体感染，它仍是一线首选药物，可谓老而弥坚。
磺胺的前身（百浪多息）在我们的第一回中已经有了详细的描述，这次就让我们来看看它的今生。
磺胺的前世回顾
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磺胺类药物分类
目前临床常用的磺胺类药物都是以对位氨基苯磺酰胺（简称磺胺）为基本结构的衍生物。
对位氨基苯磺酰胺的化学结构
根据临床使用情况，可分为三类：
肠道易吸收的磺胺药：主要用于全身感染，如败血症、尿路感染、伤寒、骨髓炎等。如磺胺二甲嘧啶、磺胺异唑、磺胺嘧啶、磺胺甲基异唑、磺胺甲氧嘧啶和磺胺二甲氧嘧啶等。
肠道难吸收的磺胺药：能在肠道保持较高的药物浓度。主要用于肠道感染如菌痢、肠炎等，如柳氮磺吡啶。
外用磺胺药：主要用于灼伤感染、化脓性创面感染、眼科疾病等，如磺胺醋酰（SA）、磺胺嘧啶银盐（SD-Ag）、甲磺灭脓（SML）。
目前临床应用较多的为口服易吸收磺胺药，如复方磺胺甲恶唑（SMZ-TMP，国内多为单倍剂型，即SMZmg+TMP80mg）
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首选磺胺类药物治疗的疾病及用药概览
根据第46版热病推荐，磺胺类药物仍是首选治疗方案的主要见于以下几种病原体感染所致疾病：
洋葱伯克霍尔德菌感染
CASE
患者，女性，69岁。因“二尖瓣瓣膜置换术后8个月，反复发热4个月”入院。发热时多次血培养均提示洋葱伯克霍尔德（药敏结果见下图），心超提示二尖瓣瓣叶多发赘生物形成，诊断感染性心内膜炎。
患者的洋葱伯克霍尔德菌药敏结果
洋葱伯克霍尔德菌是一种广泛存在于水、土壤、植物和人体中的革兰阴性细菌。是导致有肺部基础疾病患者（如囊性肺纤维化、慢性肉芽肿病等）、镰状细胞贫血患者、免疫缺陷患者及住院患者肺部感染的常见机会性致病菌之一。囊性肺纤维化患者感染洋葱伯克霍尔德菌后可导致原发病情加重，肺部症状急进性进展，引起进行性呼吸衰竭，1年病死率可达62%。氨基糖苷类、亚胺培南和多粘菌素无效，首选方案为：磺胺甲恶唑/甲氨苄啶（TMP-SMZ）8-10mg/kg/dayIVq6h-q8h。
肺孢子菌肺炎
CASE
患者，男性，75岁。因“反复发热伴咳嗽、咳痰1月余，再次发热3天”入院。肺部CT示双肺间质性改变，多发炎症，双侧胸腔少量积液。行支气管镜检查，肺泡灌洗液查见：卡氏（耶氏）肺孢子菌，查见大量滋养体及包囊。该患者半年前发现鼻咽癌，同时伴颅底、上颈部淋巴结转移，曾给予化疗1次，放疗28次，放疗后多次查患者淋巴细胞群提示CD4+T细胞11%，CD4/CD8比例0.27，明显低于正常值。结合肺泡灌洗液结果诊断肺孢子菌肺炎。
患者肺部影像学表现
支气管肺泡灌洗液瑞氏染色查见：大量肺孢子菌的滋养体和包囊
????肺孢子菌肺炎（PCP）是由耶氏肺孢子菌引起的一种机会性感染性疾病。PCP是免疫缺陷患者常见的一种疾病，近年来，其在非艾滋病免疫低下人群中的发病率逐年升高。
目前的一线治疗方案为：磺胺甲恶唑/甲氨苄啶（TMP-SMZ），TMP-SMZ-双倍剂型（SMZmg+TMPmg）2片(即总剂量：SMZ0mg+TMPmg)poq8h×21d或氨苯砜mgpoqd+甲氧苄氨嘧啶5mg/kgpotid×21d。完成21d治疗后，AIDS患者需要慢性抑制用药，磺胺类药物也是这些患者一级预防和治疗后抑制用药的首选方案：TMP-SMZ单倍剂型1片poqd或双倍剂型1片3次/周。当CD4细胞0.2×10^9/L持续3个月后停药。TMP-SMZ双倍剂型同时还为这类患者提供了弓形虫和其他细菌感染保护。????
诺卡菌感染
CASE
患者，男性，45岁。因“反复咳嗽伴痰中带血2月余”入院。患者肺部CT示右肺下叶肉芽肿伴部分机化改变可能大。肺窗于右肺下叶见团块状软组织密度影，形态不规则，边缘尚光整，边缘高密度影。患者行CT引导下经皮右肺肿块穿刺活检，穿刺组织病理学检查提示“（右肺穿刺）见纤维组织及淋巴组织增生，伴大量浆细胞浸润，并见多量脓性渗出物，局部呈肉芽肿炎，特染PAS及PASM均阴性”。病理切片会诊提示：肺诺卡菌感染。
患者肺部影像学表现
患者右肺肿块穿刺病理切片会诊提示：肺诺卡菌感染
诺卡菌是一类镜下表现为特征性分枝菌丝的革兰阳性需氧杆菌，其菌种分类仍在不断完善中，迄今已有超过50种诺卡菌菌种。诺卡菌普遍存在于环境的土壤、腐烂植物及有机水体中，通过呼吸道吸入（主要途径）或直接接触感染人体。诺卡菌病通常易发生于细胞免疫抑制的患者中，但有近1/3的诺卡菌病患者是免疫正常的。诺卡菌最常感染的部位是肺部，其次为皮肤及中枢神经系统感染，少数可发展为全身播散性感染。
免疫抑制患者中肺诺卡菌病最为常见，而约1/3患者表现为播散性感染，免疫抑制者的诺卡菌病有易复发、发病率及死亡率高的特点；在免疫正常患者中，原发的皮肤诺卡菌病更为常见。鉴定诺卡菌菌种十分重要，因为多数致病菌株有不同的抗生素耐药谱。菌种鉴定、抗生素药敏实验及相关药物副作用对决定治疗方案非常重要。
尽管缺乏对照比较数据，50多年来磺胺类药物一直被视为标准治疗方法。如果患者对磺胺类药物过敏，如有可能应进行脱敏治疗。尽管所有的磺胺类药物似乎同样有效，大多数临床医师会将TMP-SMX作为首选治疗方案。
首选方案：TMP-SMX15mg/kg/dIV或po分2~4次+亚胺培南mgIVq6h×3~4周，然后TMP-SMX减量至10mg/kg/d,分2~4次×3~6个月。免疫功能正常患者需治疗3个月，免疫抑制人群疗程需6个月。治疗期间监测血清磺胺峰浓度，目标浓度为服药2h后~ug/ml。
针对诺卡菌淋巴结炎/皮肤脓肿，首选方案：TMP-SMX5~10mg/kg/?dIV或po分2~4次。免疫功能正常者需治疗3个月，免疫抑制人群疗程需6个月。
尽管TMP-SMX可成功治疗诺卡菌病，但对于严重感染者，则需要与其他药物联合治疗。
大肠埃希菌所致急性非复杂性尿路感染
无尿路结构异常的绝经期前的非妊娠妇女出现的急性膀胱炎或肾盂肾炎。大肠埃希菌是非复杂性尿路感染的主要致病菌。其临床主要特点可以总结为如下几点：
1.患者特点：健康女性，无尿路的解剖或功能异常。
2.临床表现：膀胱炎、肾盂肾炎
3.诊断：临床症状（尿频、尿急、尿痛；下腹不适；尿液混浊等）结合实验室指标（尿培养、尿常规见红白细胞，亚硝酸盐水平升高，白细胞酯酶阳性）
-清洁中段尿菌落计数≥10^5CFU/mL（临床诊断标准）
-清洁中段尿尿培养见细菌及相关药敏结果（金标准）。
对急性非复杂性膀胱炎的患者，若当地大肠杆菌对TMP-SMZ耐药率20%，且不过敏，则TMP-SMZ为首选用药，方案为TMP-SMZ（双倍剂型）1片bidpo×3d（根据年CHINET数据，中国大肠埃希菌对SMZ-TMP耐药率为56.4%，TMP-SMZ已经不是首选用药）；对急性非复杂性肾盂肾炎的患者，TMP-SMZ仅能作为门诊患者（病情轻至中度）的备选方案，剂量为TMP-SMZ（双倍剂型）1片bidpo×14d；对女性反复发作性尿路感染，还可以用于预防性治疗，首选方案为SMZ-TMP单倍剂型1片qd（长期服用）。
弓形虫感染
弓形虫寄生于人和许多种动物的有核细胞，引起人畜共患的弓形虫病。磺胺类药物是弓形虫病的首选治疗药物，但是具体的治疗方案需要根据患者的分类而有所区别。
对于免疫功能正常的患者，通常不需药物治疗，若患者出现活动性脉络膜视网膜炎、脑膜炎、糖皮质激素或细胞毒性药物引起的抵抗力下降时，需要进行药物治疗。
首选方案：乙胺嘧啶（mgpoqd×1d，然后50~75mgqd）+磺胺嘧啶（1~1.5gpoqid）+亚叶酸（5~20mg3次/周）。
对于急性感染的孕妇，磺胺类药物仅能用于妊娠18周和胎儿感染（经羊水PCR阳性证实）的患者，方案：乙胺嘧啶（50mgpoq12h×2d，然后50mg/d）+磺胺嘧啶（75mg/kgpo×1剂，然后50mg/kgq12h）（最大剂量4g/d）+亚叶酸（10~20mgpo/d）；至少治疗4周或至分娩。
对于AIDS患者，首选方案为乙胺嘧啶mgpo×单剂，然后75mg/dpo+磺胺嘧啶（按体重给药：体重60kg，1g；体重≥60kg，1.5g）poq6h+亚叶酸10~25mg/dpo，至体征/症状消失后至少6周，然后抑制治疗。抑制治疗方案首选：磺胺嘧啶2~4gpo分2~4次/d+乙胺嘧啶25~50mgpoqd+亚叶酸10~25mgpoqd或TMP-SMX5/25mg/kg?/dpo或IV分次q12h×30d。如CD4细胞0.2×10^9/L，上述方案持续6个月，停药。
对AIDS患者（弓形虫抗体IgG阳性，CD4细胞0.1×10^9/L）的一级预防首选方案：TMP-SMX（双倍剂型）1片poqd或3次/周；或TMP-SMX（单倍剂型）1片poqd。
上述这些病原体所致感染为目前磺胺类药物依然是首选治疗用药的主要疾病，随着其他抗生素的不断出现和磺胺类药物耐药率的提高，目前磺胺类药物更多的是作为抗感染治疗的备选方案或者联合用药选择。
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药物不良反应
磺胺类药物可以引起中枢神经系统、皮肤、消化系统、血液系统等多种系统的不良反应：
胃肠道：恶心、呕吐、厌食
皮肤：皮疹、荨麻疹、光过敏、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症、Sweet’s综合征
肾脏：结晶尿、尿石症，可通过充分水化（尿量1ml/天）、碱化（尿Ph7.15）避免；血清肌酐升高；血钾升高。
肝脏：可引起药物性肝炎、与胆红素竞争性结合白蛋白，可导致或加重高胆红素血症、核黄疸。
神经系统：发热、头痛、眩晕、无菌性脑膜炎
血液系统：骨髓抑制（尤其当与化疗药物同用时易发生，用药期间应监测血常规）、G-6P-D缺乏者溶血性贫血。
叶酸利用障碍：潜在致畸性、加重巨幼细胞性贫血、致造血障碍。婴幼儿、孕妇、哺乳期妇女禁用或慎用；避免与甲氨蝶呤同用；巨幼贫患者避免使用。与叶酸同用可预防该副作用，且因细菌多无法直接利用叶酸，其抗菌性较少受到叶酸削弱。
交叉过敏反应：其他磺胺类药物、磺脲类、呋塞米、噻嗪类利尿剂，碳酸酐酶抑制剂、部分COX-2选择性抑制剂（塞来昔布、尼美舒利等）等。
其他：血清病，致G6PD缺乏者溶血性贫血，有多动脉炎和系统性红斑狼疮的报道。
作为人类历史上出现的第一种抗生素，磺胺永远在人类与微生物抗争的历史上占据着重要的位置。上一话的百浪多息，给大家解说了磺胺药物精彩跌宕的“前世”，虽然历经半个多世纪，磺胺药物的“今生”在如今的抗感染舞台上已不是“一线大腕”，但对某些病原体感染而言，它依然是首选方案。同时，也是很多耐药细菌联合用药的选择之一。如何掌握这一老牌抗生素的适应症，如何在临床上用好“老药”，让其真正发挥作用，是我们所有感染科医生的任务和挑战。
编写：喻一奇
审核：朱逸敏
专家审阅：金嘉琳、张文宏
抗菌药物前世今生第一回·百浪多息
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