了解常用化疗药物的二三件事
儿童急性淋巴细胞白血病(上)
诱导缓解｜巩固强化｜维持治疗
概述
急性淋巴细胞白血病（ALL）是一种起源于淋巴细胞的B细胞或T细胞在骨髓内异常增生的恶性肿瘤疾病。异常增生的原始细胞可在骨髓聚集并抑制正常造血功能，同时也可侵及骨髓外的组织，如脑膜、淋巴结、性腺、肝等。我国曾进行过白血病发病情况调查，ALL发病率约为千万分之六十七。在油田、污染区发病率明显高于全国发病率。ALL儿童期（0~9岁）为发病高峰，可占儿童白血病的百分之七十以上。ALL在成人中占白血病的百分之二十左右。目前依据ALL不同的生物学特性置顶相应的治疗方案已经取得较好疗效，大约百分之八十的低危急淋患儿能够获得长期无病生存，并且有治愈的可能。
病因及发病机制
ALL与其他白血病一样，白血病细胞的发生和发展起源在造血祖细胞或干细胞。目前，对于其病因及发病机制尚未完全清楚，但与一些危险因素有关。
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生物因素：主要包括病毒感染及自身免疫功能异常；
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化学因素：一些化学因素有致白血病的作用，如接触苯及其衍生物的人群白血病发生率高于一般人群；
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放射因素：包括X射线、r射线及电离辐射等。白血病的发生取决于人体吸收辐射的剂量，全身或部分躯体受到中等或大剂量辐射后可诱发白血病；
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基因突变：所有的ALL细胞都有获得性基因改变，包括染色体数目和结构易位、倒位、缺失、点突变及重复等变化。
临床表现
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儿童及青少年急性白血病多起病急骤。常见的首发症状包括发热、进行性贫血、显著的出血倾向或骨关节疼痛等。起病缓慢者以老年及部分青年病人居多，病情逐渐进展。此外，少数患者可能抽搐、失明、牙痛、牙龈肿胀、心包积液、双下肢瘫痪等为首发症状。
1
发热
是白血病最常见的症状之一，表现为不同程度的发热和热型。发热的主要原因是肿瘤引起的，可以伴有或不伴有任何感染。
2
出血
最主要原因为血小板减少。出血部位可遍及全身，以皮肤、牙龈、鼻腔出血最为常见，也可由视网膜、颅内、消化道、呼吸道等内脏大出血。女性月经过多也常见，可以是首发症状。
3
贫血
常为首发症状，呈进行性加重，贫血的原因主要由于骨髓中白血病细胞极度增生与干扰，造成正常红细胞生成减少。少数病人可在确诊前数月或数年先出现骨髓增生异常综合症，以后再发展成白血病。病人往往伴有乏力、面色苍白、心悸、下肢水肿等症状。贫血可见于各类型的白血病，老年病人更多见。
4
骨关节疼痛
骨和骨髓的白血病浸润引起的骨痛，可为肢体或背部弥漫性疼痛，亦可局限于关节痛，常导致行动困难。约三分之一的患者有胸骨压痛，此征有助于诊断。
5
肝脾和淋巴结肿大
以轻、中度肝脾肿大为多见。但并非普遍存在主要与白血病细胞的浸润及新陈代谢增高有关。
6
其他组织和器官浸润
睾丸白血病也常出现在缓解期ALL，表现为单或双侧睾丸的无痛性肿大，质地坚硬无触痛，是仅次于CNSL的白血病髓外复发根源。白血病浸润还可累及肺、胸膜、肾、消化道、心、脑、子宫、卵巢、乳房、口腔、腮腺和眼部等各种组织器官，并表现相应的脏器功能障碍。
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检查与治疗
检查
1.血常规
超过90%以上患者在诊断时有明显的血液异常，异常的严重程度反映了白血病细胞侵及的程度。贫血为正细胞、正色素性。约有50%以上的ALL白细胞总数增高，四分之三患者有血小板减少。大部分患者在末梢血涂片中可以见到数量不等的幼稚淋巴细胞。
2.骨髓
骨髓穿刺检查是急性淋巴白血病的必查项目和确诊的主要依据，多数骨髓象呈增生活跃或极度活跃，原始细胞占全部骨髓有核细胞(ANC)≥30%为ALL的诊断标准。
3.细胞化学检查
主要用于急淋、急粒及急单白血病的诊断与鉴别诊断，最有价值的是过氧化物酶(POX)和非特异性酯酶(NSE)染色。
4.免疫分型
通过ALL细胞表面不同的分化抗原可以用于诊断并可将ALL分为不同的亚型。对判断预后及指导治疗有一定价值。
5.细胞遗传学及分子生物学
90%以上患者可以检测出克隆性异常。随着分子生物学技术的发展，通过基因诊断技术可发现异常融合基因。检测结果不仅可以佐证核型异常，而且对ALL的诊断和治疗、生物学行为、预后判断、残留白血病细胞检测起到非常重要作用。
6.CT、B超、核磁等影像学检查，看是否有身体其他脏器官和部位肿瘤浸润。
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治疗
儿童ALL治疗效果50年来稳步提高，5年无事件生存率达80%。主要是联合药物化疗的应用；支持治疗的改善；中枢神经系统的预防治疗及危险因素进行的分组治疗。所以对儿童ALL治疗策略是：诱导缓解治疗、巩固强化治疗、维持治疗和庇护所（包括中枢神经系统及睾丸）治疗
一、化学药物治疗（是目前白血病治疗最主要的办法）
1
诱导缓解（治疗的起始阶段)
诱导缓解是在疾病诊断后用化疗药物将白血病细胞降到最低，达到完全缓解目的。主要是通过联合化疗，迅速、大量地杀灭白血病细胞，恢复机体正常造血。
2
巩固强化治疗
在完全缓解后，仍存有不同程度的残留白血病细胞，需要用化疗药物进一步巩固、强化治疗，彻底消灭残存的白血病细胞，防止病情复发，对争取治愈起决定性作用。
3
维持治疗
是完全缓解后治疗的组成部分，在儿童ALL已经取得了良好结果。
二、对症支持治疗
1
防治感染
是保证急性白血病病人争取有效化疗或骨髓移植，降低死亡率的关键措施之一
2
改善贫血，防止出血
严重贫血可吸氧，输注浓缩红细胞，维持Hb＞80g/L；血小板低者可输单采血小板悬液，保持血小板＞20×10⌒9/L。
3
防止尿酸性肾病
嘱病人多饮水或给予静脉补液，以保证足够尿量，应碱化尿液和口服别嘌醇
4
造血干细胞移植
在成人有合适供体的患者，特别是有高危险因素的患者建议进行异基因造血干细胞移植。
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中枢神经系统
任何类型的ALL均强调中枢神经系统的早期预防，主要是鞘内注射化疗药物。特别在确诊中枢神经系统白血病患者应积极鞘内注射化疗药物，直至脑脊液检查正常。必要时进行头颅放射治疗。
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化疗期间常用药
常用化疗药物：
腐蚀性：西艾克，柔红霉素
刺激性：依托泊苷，环磷酰胺
阿糖胞苷，甲氨蝶呤，门冬酰胺酶，培门冬酶
蒽环类药物
代表：柔红霉素，阿霉素，米托蒽醌
细胞周期非特异性药物,一般静脉滴注，需避光，属于DNA结合药物，会产生自由基与DNA结合使正常细胞吸收药物，因此会产生持续性损伤，迁延数天至数周
属最强的腐蚀性药物，导致最严重的损害，皮肤红肿，水泡或脱皮，进而局部破溃，毛发脱落，深部筋腱反射消失
外渗冷敷30-60分钟，24h内每小时冷敷15分
副作用：骨髓抑制、心脏毒性、消化道反应
鬼臼类
代表：依托泊苷或替尼泊苷
细胞周期非特异性药物，属静脉刺激性药物，外渗后立即热敷30-60分钟
给药时需避免含PVC的输液袋或静脉导管。因导致DEHP（一种对人体有害的环境雌激素）的析出
配药浓度：0.25mg/ml，浓度过高或输液过快，可以出现低血压，休克
副作用：骨髓抑制，食欲减退，恶心，呕吐，口腔炎，脱发
生物碱
代表：长春新碱，长春地辛
属于细胞周期特异性药物
属腐蚀性药物，仅供静脉推注
与DNA结合药物相比损伤较小，外渗时直接作用于外渗部位组织，较少后续损伤
可局部热敷及解毒剂以消散药物降低损伤，用药前需避光冷藏
副作用：末梢神经炎，可引起末梢神经炎，手足麻木感，停药后可逐渐消失
烷化剂
代表：环磷酰胺或异环磷酰胺
属于静脉刺激性药物，稀释药物缓慢静滴可降低静脉刺激性,外渗可冷敷
副作用：可引起出血性膀胱炎，可通过给予足量的静脉水化及相应的拮抗剂（美安或美司钠）保护；建议上午给药，以降低夜晚毒性代谢产物在膀胱的聚集效应
甲氨蝶呤
抗代谢药物，静脉无刺激性
常用的用药方式是大剂量静脉给药，同时进行充分的水化碱化。需要监测血清浓度和尿的PH值
亚叶酸钙解救根据血清药物浓度进行
同时指导家属停止常规的预防性服用SMZ
副作用：容易引起口腔、消化道黏膜损伤
阿糖胞苷
细胞周期特异性药物，可皮下，静脉及鞘内用药
阿糖胞苷综合征：多出现于用药后6-12小时，骨痛，肌痛，咽痛，发热，全身不适，皮疹，眼睛发红
副作用：骨髓抑制，高尿酸，口腔炎，食管炎，肝功能异常，发热及血栓性静脉炎
培门冬酶
副作用：严重的过敏反应，影响凝血功能，高血糖，胰腺炎
注意：注射前做好过敏性休克的抢救准备，严格控制饮食，注意低糖、低脂饮食，少吃油腻的食物，可以吃高蛋白食物，如虾；监测血糖
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