冠状动脉窃血(coronarysteal)是指在生理性(如运动)或药理性血管舒张因子作用下,支配部分心肌节段的冠状动脉舒张,「窃取」另一部分心肌节段血液的一种现象。
病理生理基础
发生这一现象的病理生理基础为冠状动脉狭窄。
为满足狭窄远端心肌正常血供,静息状态狭窄部位远端阻力小动脉已舒张至最大极限,血管阻力已达最小。
当这类患者接受血管舒张药物,特别是以舒张阻力小动脉为主的药物时,可能出现冠状动脉窃血事件。心肌耗氧量巨大,摄取血液中氧气比例高达50%,因而主要依赖充足血供,一旦出现冠状动脉窃血事件,可能导致心肌缺血甚至心肌梗死发生。
以下7种药物都会出现冠状动脉窃血,应用时需格外注意。
腺苷(adenosine)即腺嘌呤核苷,可与各种细胞嘌呤受体结合从而发挥多种重要生理功能,其中就包括血管平滑肌细胞。
机制
冠状动脉血管平滑肌细胞表达G蛋白(Gs)偶联的腺苷2A受体(A2)。腺苷通过与A2受体结合,导致Gs下游腺苷酸环化酶(AC)活化,催化cAMP生成增多,后者通过作用于下游信号分子,如:
激活ATP敏感钾离子通道(KATP)开放,导致平滑肌细胞超极化;
抑制肌球蛋白轻链激酶活性,减少肌球蛋白磷酸化,减少平滑肌收缩力;
腺苷还可通过抑制细胞外钙离子经L-型钙离子通道进入平滑肌细胞,减少细胞内钙离子浓度,介导冠状动脉舒张。
药物特性
腺苷是一种普遍存在于人体的内源性核苷。当机体处于大量耗能,特别是缺血、缺氧状态,大量三磷酸腺苷(ATP)消耗产生二磷酸腺苷(ADP)及一磷酸腺苷(AMP),部分AMP进一步代谢导致腺苷水平显著升高。
应用:
腺苷作为一种强血管扩张剂,临床广泛应用于心脏药物负荷试验,协助冠心病诊治。由于腺苷半衰期只有数秒,因而极少引起不良事件。
硝普纳(sodiumnitroprusside)硝普钠是最常用的外源性一氧化氮(NO)供体之一。
机制
进入人体血液后,通过进一步化学反应提供NO,后者介导硝普钠的舒张血管功能。NO进入血管平滑肌细胞后,活化可溶性鸟苷酸环化酶(GC),促进cGMP生成增多,通过作用于下游信号通路,如:
抑制细胞外钙离子进入细胞,减少细胞内钙离子浓度;
抑制肌球蛋白轻链磷酸化;
NO还可激活钾离子通道开放,促进细胞超极化,介导平滑肌细胞舒张。
应用
部分研究推测,硝普钠诱发冠状动脉窃血可能与其优先舒张阻力小动脉有关。
当应用于严重冠状动脉狭窄患者时,硝普钠可能诱发冠状动脉窃血发生。
当应用于存在心肌缺血患者需谨慎。
硝普钠慎用于急性心肌梗死患者。
5型磷酸二酯酶抑制剂如西地那非、伐地那非、他达拉非等,通过选择性抑制cGMP降解,舒张血管,被广泛用于治疗男性勃起功能障碍(ED)。少数患者服药后可出现严重心血管不良反应,如心肌梗死,推测与其诱发冠状动脉窃血事件相关。
年AHA指南推荐:
在稳定性心血管病患者,可以安全应用西地那非等PDE5抑制剂治疗ED(I类推荐;证据等级:A);
在主动脉瓣狭窄或肥厚性心肌病(HCM)患者,其安全性未知(IIb类推荐;证据等级:C);
正在接受硝酸酯类药物治疗患者,禁用PDE5抑制剂(III类推荐;证据等级:B);
服用西地那非或伐地那非24小时内,或者服用他达拉非48小时内,禁用硝酸酯类药物(III类推荐;证据等级:B)。
短效类硝苯地平(nifedipine)硝苯地平为二氢吡啶类L型钙通道阻滞剂,通过降低血管平滑肌细胞外钙离子内流,舒张血管,常用于治疗高血压。
早期使用硝苯地平为快速释放短效类(immediate-releasenifedipine),由于血药峰浓度过快过高,易出现不良反应,其中就包括冠状动脉窃血。
年AHA/ACC非ST段抬高急性冠脉综合征诊疗指南建议,在未给予β受体阻滞剂时,应避免单独使用快速释放短效类硝苯地平(证据等级:B)。
肼苯哒嗪(hydralazine)属于选择性动脉舒张药物,通过激活cGPM、抑制肌球蛋白轻链磷酸化进而舒张血管。
静脉给药后5~10分钟快速起效。其他给药方式包括肌注及口服。
在冠心病患者使用可能引发冠状动脉窃血事件发生,因而建议与硝酸酯类药物连用。
双嘧达莫(dipyridamole)又名潘生丁(persantin),通过抑制磷酸二酯酶(PDE)活性和抑制腺苷摄取,发挥舒张血管作用。
机制
其进入血液后,通过非选择性抑制PDE活性,减少环磷酸鸟苷(cGMP)和环磷酸腺苷(cAMP)降解,增加细胞内cGMP和cAMP含量,两者均可通过相应下游信号通路舒血管平滑肌(如减少肌球蛋白轻链磷酸化,减少细胞内钙离子浓度)。
同时,增高的细胞内cAMP可刺激前列环素I2(PGI2)生成和活化,PGI2不仅具有抗血小板聚集作用,同时也具有舒张血管作用。
最后,双嘧达莫可通过抑制血小板等摄取腺苷,导致血管局部腺苷含量增加而间接舒张血管。
药物特性
双嘧达莫属于碱性药物,酸性条件下易溶,口服吸收缓慢,且存在较大个体差异,静脉给药血药峰浓度可达口服给药的4~5倍。
应用
双嘧达莫最早于年作为一种抗心绞痛药物引入临床,后因发现引起状状动脉窃血而停用。
目前主要用于预防血栓栓塞。由于大剂量双嘧达莫显著诱导冠状动脉窃血发生,因而使用时需要注意剂量。
异氟醚(isoflurane)作为早期吸入性麻醉药,曾广泛应用于临床,同时具有扩张末梢血管、降压作用。
研究提示其扩张血管作用可能与激活KATP开放有关,后者介导平滑肌细胞超极化和血管舒张。
早期研究提示,异氟醚可引起冠状动脉窃血事件。由于异氟醚同时具有负性肌力作用,可减少心肌耗氧量,在维持正常血压、心率时,上述因素可减少异氟醚诱发冠状动脉窃血发生。
参考文献:
1.ArteriosclerThrombVascBiol.;28:s39-42.DOI:10./ATVBAHA...
2.药理学,第8版.北京:人民卫生出版社,.
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