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造血干细胞移植

早在20世纪60年代就已经开展了异基因骨髓移植(allogeneicbonemarrowtransplantation,Allo-BMT)。为克服供者不够的困难,70年代开展了自体骨髓移植(autologousbonemarrowtransplantation,Auto-BMT)和胎肝移植。80年代中期开展了自体和异基因外周造血干细胞移植(Auto-Allo-PBSCT)。由于PBSCT造血重建快,患者感染和出血的危险减少,抗生素和血制品的使用量也有所下降。采集干细胞不需麻醉与多部位穿刺,供者比较安全,易被接受。现在Auto-PBSCT已替代了Auto-BMT,Allo-PBSCT也有替代Allo-BMT的趋势。年Gluckmsn成功地进行了首例脐血移植(cordbloodtransplantation,CBT),开辟了移植所需的造血干细胞的新来源。

造血干细胞(hemapoieticstemcell,HSC)是血液和免疫系统的起始细胞。CD34是造血干/祖细胞表面的标记抗原。各种血细胞和免疫细胞如红细胞、粒细胞、单核细胞、淋巴细胞、浆细胞、巨噬细胞和血小板等,都由造血干细胞分化增殖而成。造血干细胞移植(hemapoieticstemcelltransplantation,HSCT)就是将供者的造血干细胞取出体外作为移植物(graft),然后回输移植给经过预处理的受者,重建受者的造血和免疫系统的过程。预处理的超致死剂量化放疗有清除骨髓的作用,移植物有抗白血病(graftversusleukemia,GVL)和抗肿瘤(graftversustumor,GVT)作用,在临床上可治疗与造血干细胞有关的血液系统疾病和某些恶性实体肿瘤。理论上只需要一个造血干细胞即可重建造血和免疫系统,临床上为了安全地在短期内重建一个遍布全身并具有一定功能的血液和免疫系统,则需要获得相当数量的造血干细胞才能进行成功的移植。

在胎儿期,造血干细胞分布于卵黄囊和胎肝。出生时主要分布在骨髓,外周血、胎盘和脐带血中也有分布。成年后,只分布于骨髓和外周血。根据获得造血干细胞的组织和器官,HSCT可分为胎肝移植,脐血移植(CBT),骨髓移植(BMT)和外周造血干细胞移植(PBSCT)。

造血干细胞可以来自同种异基因的个体,也可以来源于同卵双生的同种同基因的个体甚至自体。根据造血干细胞的供体,HSCT可分为自体(Auto-)移植,同种同基因(Syn-)移植和同种异基因(Allo-)移植。后者又根据供者与受者之间有无血缘关系分为血缘供者(siblingdonor)移植和非血缘供者(unrelateddonor)移植。

此外,根据移植前的预处理不同还可分为清髓移植(myeloablativetransplantation)和非清髓移植(non-myeloablativetransplantationorminitransplantation)两类。根据是否对移植物作净化处理分为一般HSCT和去T移植或纯化CD34+细胞移植。按照供受者之间的人类白细胞抗原(HLA)相配的程度又可分为HLA相配移植(HLA-matchedtransplantation),HLA半相合移植(haploidenticaltransplantation)和HLA不配移植(HLA-mismatchedtransplantation)。

Allo-HSCT包括Allo-BMT、Allo-PBSCT和Allo-CBT。主要用以治疗各种累及造血干细胞的疾病。①各种白血病。急性白血病是Allo-HSCT治愈的第一种疾病。成人急性白血病和儿童高危急淋白血病应在首次缓解期进行移植,儿童标危急淋白血病则应在第二次缓解期进行。对未缓解或复发的病人进行移植效果较差,但这是病人最好的选择,有20%生存的机会。慢性粒细胞白血病的移植后果优于化疗加干扰素治疗。②急性放射病。③重型再生障碍性贫血,PNH等。④重型联合免疫缺陷病,镰状细胞贫血,Fanconi贫血和重型珠蛋白生成障碍性贫血等与造血干细胞有关的遗传性疾病。⑤对化放疗敏感的晚期淋巴瘤和实体瘤。Allo-HSCT花费大,合并症多,风险高,但复发率相对低。

自体造血干细胞移植包括自体骨髓移植、自体脐血移植和自体外周造血干细胞移植。可用于治疗各种化放疗敏感的实体瘤、淋巴瘤、白血病以及自身免疫性疾病。自体造血干细胞移植无供受体之间的免疫排斥,合并症少,较安全,花费也低。但因没有GVL,复发率较高。

供者的年龄可从8岁到65岁。供者身体应该健康。对异基因造血干细胞移植而言应选择HLA主要位点相配的供者。HLA不相合可引起植活延迟或排斥,并使早期急性GVHD发生率上升。供者以男性和未曾受孕的女性为妥。曾怀过孕的女性较易引起GVHD。脐血移植之前除了配型外,应确定胎儿无遗传性疾病。自体移植的供者就是病人自己,不需作HLA配型,但身体情况应能承受大剂量的放化疗。

异基因造血干细胞移植后移植物与宿主相互之间的免疫排斥反应是失败的主要原因之一。移植后的免疫排斥反应由6号染色体短臂上的主要组织相容复合体(MHC)基因区表达的人类白细胞抗原(humanleukocyteantigen,HLA)所决定,该区的I类基因HLA-A,HLA-B,HLA-C等位点和II类基因HLA-DR,HLA-DP,HLA-DQ等位点连锁形成单倍型(hyplotype)。供受者间主要位点A,B,DR任一点不合均与GVHD发生有关,其中DR位点最重要。为避免移植失败或移植成功后发生严重的移植物抗宿主病,供受者之间需要作HLA配型检查。以前用混合淋巴细胞培养(MLC)和血清法来作配型,因为MLC与GVHD性无相关性,血清法有20%~30%的误差,故多已不用。现在采用A,B,DR位点DNA分子组织配型法(SSOP或SSP)来作HLA配型检查。新的配型法使供受者的基因特征一致,提高了移植成功率,减少了GVHD的发生,并使非血缘移植的生存率达到血缘移植水平。同胞之间HLA主要位点相符的机会为四分之一,非血缘供受者之间则为万分之一。但即使HLA的主要位点完全相配,仍有30%的移植会发生GVHD。这是因为体内还存在次要组织相容抗原系统(minorhisto







































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