王伟铭，徐丽梨.特发性膜性肾病的免疫抑制剂治疗［J/CD］.中华肾病研究电子杂志,，4(6)：-.
特发性膜性肾病（IMN）多以大量蛋白尿、低蛋白血症、浮肿、高脂血症等肾病综合征表现起病，是我国原发性肾小球肾炎中常见类型。个体预后差异较大。免疫抑制剂是治疗IMN中主要药物之一。糖皮质激素、烷化剂（环磷酰胺/苯丁酸氮芥）、钙调磷酸酶抑制剂（环孢素/他克莫司）、雷公藤等免疫抑制剂在治疗IMN具有重要地位。最近研究显示新型免疫抑制剂如利妥昔单抗、吗替麦考酚酯、来氟米特、促肾上腺皮质激素等在治疗IMN中也具有一定前景。
特发性膜性肾病；免疫抑制剂；治疗
特发性膜性肾病（idiopathicmembranousnephropathy,IMN），又称原发性膜性肾病，是原发性肾小球肾炎的常见类型之一，约占肾穿刺活检病理的20%~30%［1］，也是成人原发性肾病综合征的最常见原因［2］。其临床多以大量蛋白尿、低蛋白血症、高脂血症、水肿等肾病综合征起病。膜性肾病的诊断有赖于肾组织活检，免疫荧光可见IgG和C3沿毛细血管壁沉积，光镜可见毛细血管壁增厚，电镜可见沿上皮下免疫复合物沉积。IMN约占MN的2/3，是一排他性诊断，需结合病史、体格检查、实验室及病理学检查排除继发性因素，如免疫系统疾病（系统性红斑狼疮、干燥综合征、甲状腺疾病等）、感染疾病（乙型肝炎和丙型肝炎病毒）、恶性肿瘤、药物毒物等引起的继发性MN，方可诊断为IMN。IMN的临床表现预后个体差异较大，有研究显示，未经治疗的IMN患者随访5年，5%~30%的患者出现自发性完全缓解；25%~40%的患者出现部分缓解；14%的患者可进展至终末期肾衰竭［3］。IMN发病机制尚未完全阐明，基础研究提示免疫反应，尤其是抗体介导的免疫反应机制在IMN中起重要作用。多项临床研究及专家共识明确了免疫抑制剂治疗在IMN的重要作用。本文就免疫抑制剂在IMN中应用及其研究进展进行阐述。
一、免疫抑制剂在特发性膜性肾病中应用共识
（一）国际治疗特发性膜性肾病共识
年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）发表的肾小球肾炎的临床实践指南中对IMN免疫抑制剂的应用进行了归纳［4］。
1.糖皮质激素和免疫抑制剂在IMN中的应用时机及相对禁忌症：表现为肾病综合征的IMN且符合以下条件之一的患者，推荐使用糖皮质激素和免疫抑制剂。
（1）予以降压及降蛋白尿治疗6个月以上，尿蛋白仍持续大于4g/d或高于基线的50%，且无下降趋势；（2）出现与肾病综合征相关的严重的、致残的或危及生命的临床症状；（3）6~12个月内非肾病综合征并发症所致的血清肌酐升高≥30%，且估算的肾小球滤过率不低于25~30ml/(min·1.73m2)。
对于Scr持续μmol/L(3.5mg/dL)，或eGFR30ml/(min·1.73m2)，或超声检查提示肾脏体积明显缩小者（长度8cm），或存在严重或潜在危及生命的感染时，指南指出需避免使用免疫抑制剂。
2.初始特发性膜性肾病免疫抑制剂的选择和治疗方案：（1）推荐口服/静脉糖皮质激素联合口服烷化剂隔月交替治疗6个月，第1、3、5个月前3d静脉注射甲泼尼龙（1.0g/d），后口服泼尼松0.5mg/（kg·d），27d；第2、4、6个月口服苯丁酸氮芥0.15~0.2mg/（kg·d）或环磷酰胺（CTX）2.0mg/（kg·d），30d（Ponticelli方案）。（2）在烷化剂选择方面，与苯丁酸氮芥相比，建议治疗首选CTX，指南现有研究没有证据证实静脉CTX治疗优势，指南暂未做推荐。（3）低中等级别循证医学证据推荐初始治疗IMN可使用钙调磷酸酶抑制剂（calcineurininhibitor，CNI），环孢素A（cyclosporinA，CsA）或他克莫司(tacrolimus，TAC)联合糖皮质激素治疗。具体方案为CsA3.5~5.0mg/（kg·d），1次/12h口服,联合泼尼松0.15mg/（kg·d）治疗共6个月；单纯他克莫司［0.05~0.mg/（kg·d）,1次/12h口服］，可不联合泼尼松，治疗6~12个月，小剂量开始逐渐增加，避免肾毒性；同时需要监测CsA血药浓度，CsA浓度为~μg/L(谷浓度)和~μg/L(峰浓度)；获得完全或部分缓解后，在4~8周内将CNI剂量减至初始剂量50%，并至少维持12个月。
3.初始特发性膜性肾病患者免疫抑制剂治疗抵抗或复发时：（1）糖皮质激素+烷化剂初始治疗需持续6个月以上，仍不缓解才考虑治疗为无效（除了存在肾功能恶化或肾病综合征相关的严重、致残或危及生命的临床症状）；CNI类药物治疗6个月未获得缓解，建议终止治疗。（2）对糖皮质激素+烷化剂初始治疗抵抗者建议使用CNI类方案，对CNI类药物初始治疗抵抗者建议使用糖皮质激素+烷化剂。（3）肾病综合征复发的IMN，建议使用与初始诱导相同的治疗方案；如果初始治疗使用糖皮质激素+烷化剂交替方案，考虑CTX的副作用，建议仅重复使用1次。
4.警惕烷化剂及钙调磷酸酶抑制剂类药物使用的弊端：增加机会性感染的风险；诱发肝炎病毒再活动，脱发，性腺损害（精子、卵子发生异常），出血性膀胱炎（CTX所致），恶性肿瘤（骨髓抑制、急性白血病等），输尿管、膀胱肿瘤，肝脏毒性作用等。
（二）国内治疗经验
Ponticelli方案为治疗IMN经典方案，然考虑该方案在汉族人群治疗的副反应，较难以接受。根据我国国情，种族特点，治疗方案疗效及其不良反应等，亚洲人群多使用其改良方案（口服糖皮质激素联合静脉CTX冲击治疗）。南京军区总院对Ponticeli方案进行改良［单月予以甲泼尼龙0.5g连续3d静脉冲击，后泼尼松0.5mg/（kg·d），口服4周后停药，双月予以CTX冲击1次（0.75g/m2），停服泼尼松，总疗程6个月］治疗汉族IMN患者（尿蛋白3.5g/d）进行临床观察研究。改良后的糖皮质激素联合CTX交替治疗方案可有效减少IMN患者蛋白尿，疗效明显优于ARB组，患者安全耐受，治疗不良反应少［5］。另有国内有研究者纳入了32例表现为肾病综合征的IMN患者，予以口服糖皮质激素联合每月静脉CTX（~mg/m2）治疗至少6个月，中位随访时间30个月，40.6%患者完全缓解，40.6%达到部分缓解，5例患者发生复发，中位时间为治疗后16个月，无一例患者发生肾功能不全，10例患者出现了16例次不良反应［6］。晚近国内相似的研究，对IMN患者应用口服糖皮质激素联合静脉CTX冲击治疗，泼尼松起始剂量为0.8~1mg/(kg·d)，口服治疗2个月后，每2周减量5mg，减量至30mg/d后，每4周减量5mg至维持剂量；CTX0.5~0.75g/m2静脉注射，每月1次，治疗时间为6个月。至随访终点80.7%患者缓解，47.0%患者完全缓解；规律随访中，25.9%的患者复发；最常见的不良反应为感染（25/83）和肝酶（5/83）升高，2例患者出现恶性肿瘤。并且作者提出基线尿蛋白排泄率和治疗3个月尿蛋白下降率可以预测静脉CTX冲击联合口服糖皮质激素治疗IMN的疗效［7］。
在我国，有悠久的中医文化，其中雷公藤治疗肾病已被部分临床医生认可。解放军肾脏病研究所学术委员会在年对IMN诊疗及治疗规范进行归纳中明确了雷公藤的作用。其中指出根据蛋白尿程度及肾功能状态分型治疗，进行免疫抑制剂治疗个体化的原则。尿检异常型（尿蛋白1.0~3.5g/24h）及呈肾病综合征的IMN患者，在降蛋白、降血脂、控制血压的基础上需联合免疫免疫制剂治疗。可先雷公藤多甙40mg，3次/d，观察8周，有效者（与治疗前相比，尿蛋白减少50%以上，血浆白蛋白升高50%以上）雷公藤剂量改为20mg，3次/d维持；若无效者，同时尿蛋白2.0g/24h,且肾小管间质病变轻患者，可考虑予以CsA治疗［8］。
二、免疫抑制剂在IMN治疗中的研究进展
（一）糖皮质激素及烷化剂
糖皮质激素一直是治疗IMN的基础用药，然大量临床研究表明单用糖皮质激素对IMN效果不佳，常需要联合烷化剂（Ponticeli方案）。20世纪80年代一项随访10年的RCT研究提示，在治疗IMN中，糖皮质激素联合烷化剂组在肾病综合征的缓解率及延缓肾功能方案优于对照组［9-11］。CTX联合糖皮质激素与苯丁酸氮芥联合糖皮质激素治疗IMN的肾病综合征缓解率是相当的（82%与93%P=0.），然CTX的副反应明显低于苯丁酸氮芥组（4%与12%）［12］。较新Meta分析纳入36个RCT研究（共例患者），观察了免疫抑制剂在治疗MN肾病综合征中的疗效。分析显示免疫抑制剂可增加MN患者肾病综合征的完全及部分缓解率（16个RCT研究,共例患者，该事件风险比RR1.31，P=0.04），同时也有较多停药及住院风险（16个RCT研究,共例患者，RR5.35，P=0.）。糖皮质激素联合烷化剂可减少MN患者全因死亡率及进入ESRD情况（8个RCT研究,共例患者，RR0.44，P=0.）及增加肾病综合征完全及部分缓解率（7个RCT研究,共例患者，RR1.46，P=0.），同时也导致了较多的不良反应（4个RCT研究,共例患者，RR4.20，P=0.03）；其中CTX较苯丁酸氮芥更安全（3个RCT研究,共例患者,RR0.48，P=0.02）［13］。考虑到烷化剂的方案多存在较多的不良反应（骨髓抑制、严重感染等），因而部分限制了其临床应用。
（二）钙调磷酸酶抑制剂
临床应用中CNI主要有CsA及他克莫司。研究报道CsA治疗IMN有较好疗效，对于一些激素+CTX无效的患者也可获得一定效果，且其副反应较少，是亚洲人群IMN治疗的基础方案之一。中国人群Meta分析纳入17个研究例IMN患者，研究显示CNI相比烷化剂有较好的完全缓解率（RR1.61,P=0.）及较少副作用［14］。Xu等［15］纳入例IMN肾病综合征的患者，随机分成CTX+糖皮质激素组和他克莫司组，共观察随访18个月。结果发现治疗2个月时他克莫司组缓解率为65.1%，远高于CTX组（44.2%）。他克莫司组肾病综合征可较快得到缓解，然两组在6个月时的缓解率相当。在Scr方面，两组作用相当，较平稳。在糖耐量异常、尿路感染、肺炎等副反应方面，两组症状都是较轻、可控制，相比CTX组，他克莫司组副作用较少，表明他克莫司有较好的治疗耐受性。
（三）利妥昔单抗
利妥昔单抗（rituximab,RTX）为B细胞表面CD20单克隆抗体。临床研究提示RTX对于反复复发的IMN患者在维持缓解及减少复发有一定疗效。有研究纳入14例IMN患者，其中14例曾CsA治疗，7例曾烷化剂治疗，病程1~13年（中位数病程4年），复发1~4次，予利妥昔单抗治疗（剂量为mg/m2，第0、30、60、90天共重复4个疗程）。在治疗结束3个月后，蛋白尿明显减少，从基础5.5g/d(2.9~11.9g/d)减少至1.8g/d(0.03~8.7g/d)；治疗前后肌酐清除率相仿，从基础44ml/min（29~ml/min）至53ml/min(29~ml/min)。共随访中位时间3年（1~6年），1年之后，21.4%(3例)患者完全缓解，50%（7例）患者部分缓解，2例患者在治疗后1年和3.5年时复发。该研究提示利妥昔单抗可作为IMN治疗的二、三线药物，减少肾病综合征复发且有较好的安全性［16］。最近Fervenza等［17］开始进行利妥昔单抗（美罗华）治疗IMN的较大规模临床研究（MENTOR），目的在于观察利妥昔单抗对于诱导IMN患者长期缓解的疗效，希望对诱导长期IMN肾病综合征缓解寻求新的治疗方案。
（四）吗替麦考酚酯
吗替麦考酚酯（mycophenolatemofetil,MMF）是霉酚酸的酯类衍生物，具有独特的免疫抑制作用。有研究观察了MMF在治疗IMN的疗效，纳入32例IMN合并肾功能不全患者，予以MMF（1g，2次/d，共12个月）联合糖皮质激素治疗，与CTX［1.5mg/（kg·d）］联合糖皮质激素相比。MMF组累计缓解率为66%，CTX组为72%（P=0.3）；5例MMF组患者对治疗无应答（16%），而CTX组无无应答患者（P=0.05）；12例MMF组患者复发（38%），而CTX组只有4例患者复发(13%)(P0.01)；24例MMF组患者发生副反应（75%），22例CTX组患者发生副反应。该研究显示MMF较CTX相比，在治疗IMN患者中未有较好的疗效及耐受性［18］。因MMF在治疗IMN患者中无显著额外的疗效及安全性，在KDIGO指南中亦不推荐IMN患者使用MMF治疗［4］。
（五）来氟米特
来氟米特（leflunomide,LEF）是一个具有抗增殖活性的异唑类免疫调节剂，具有抗病毒作用的小分子免疫抑制剂，能够有效地抑制T、B细胞及非免疫细胞活化。国内有研究纳入32例IMN肾病综合征患者，予以来氟米特+泼尼松治疗12个月；31例IMN肾病综合征未予以免疫抑制剂治疗患者作为对照组。来氟米特组在治疗6、9、12和15个月的缓解率为31.3%、59.4%、68.8%和71.9%，明显高于对照组。来氟米特停止治疗后14个月（8~27个月）复发率为21.7%（5例），在治疗期间无一例患者出现肾功能不全及较严重副反应。来氟米特在IMN治疗的缓解率、复发率及副反应等还需进一步研究［19］。
（六）促肾上腺皮质激素
促肾上腺皮质激素（adrenocorticotrophichormone,ACTH），其产品H.P.Acthar(?)Gel，其活性成分为黑皮质素相关肽，可与细胞膜G蛋白偶联受体相结合（黑皮质素受体）。黑皮质素受体表达于肾小球足细胞表面，其两者结合可激活信号通路，而减少足细胞的受损及凋亡。有研究纳入了20例IMN肾病综合征患者，予以每2周皮下注射40或80IU的ACTH［H.P.Acthar(?)Gel］，随访12个月，观察尿蛋白、血清白蛋白、肾小球滤过率等，提示ACTH可能对IMN肾病综合征患者有疗效［20］。
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